1. (Polymerbasierte) Retard AF
1)Diffusionspellets (Membran porenh/frei)
2)Matrixtabletten (porenh/f, Hydrokolloidmatrix, Bioabbaubare Matrix)
3)Resinate
Arzneistoff ist an Anionenaustauscherharz wie colestyramin gebunden. Elektrolythaltige lösung
dringt in die Poröse struktur des Resinates ein. Ionenaustausch. Na gg WS. WS diffundiert durch die
Poren des Resinates nach außen. Voltaren Resinat. Eher unbeliebt weil man neue Studien machen
muss.
4)Makrokristalle
Wirkstoffkristalle gleichmäßiger Struktur in Tablettenmasse verteilt. Tablettengrundmasse zerfällt
schnell. Kristalle des extrem schwerlös WS lösen sich langsam auf. Abnehmende WS Freisetzung weil
die OF mit der Zeit abnimmt!!!
5)Osmotische Pumpe
Wasser wird durch semipermeable Membran aufgenommen. Loch mit Laser. Wirkstoff wird als
Quellgel aus dem Loch ausgedrückt. Z.B. Mannitol oder Macrogol 400 sind osmotisch Aktiv.
Celluloseacetat als Semipermeable membran.
Polymerbasiert: Matrix porenfrei und haltig, Diffusionspellets
Modifizierte WS- FS allgemein: Geschwindigkeit und oder ort verändert.
Es gibt Verlängerte (retard) und verzögerte (delayed, Manteltablette rapid retard, Tempus Tablette)
Retard: muss durch Darreichungsform und Galenik verursacht. VT Vermeidung hoher Spitzenspiegel, Compliance, NT
Dose Dumping, evt stärkere BV schwankungen, Herstellkosten. Kriterien: große ther. Breite HWZ 2-10h, Dosierung
darf nicht zu hoch Schluckbar!..
2. Matrixtabletten als Retardarzneiformen ZEICHEN
1)Porenhaltig: Hypromellose oder Macrogol 6000 macht Poren
sonst wie porenfrei;
2)Porenfrei: Fette, Wachse, Polymethacrylate wasserunlösl. RS!,
Bariumsulfat Wichtig: Löslichkeit der WS in der Matrix ist dann
Vorraussetzung.
Wasser diffundiert in unlösliche Matrix. WS wird aufgelöst und diffundiert
durch Poren heraus. Leere Matrix bleibt zurück und wird unverändert
ausgeschieden. Am Anfang First realease in der Randzone.
Geschwindigk ist auch abh.von der Porosität der Matrix.
3)Hydrokolloidmatrix: Cellulosederivate (Hypromellose GOLD
unbegr. Quellbar), Copolymere der Methyacrylsäure,
Alginate+Calciumionen, Wasser diffundiert in die nicht gequollene
Matric. Gelschicht wird gebildet, Erosion und Diffusion WSFS.
Freisetzung ist vom Flüssigkeitseintritt ins System und
Diffusions geschw. Des WS durch Gelschicht abhängig. 6-8h.
ph unabhängig.
4)Bioabbaubar: Fettpellets, Ws in verdauliches Fett
eingebettet, nur spezielles synthetisches Triglycerid
dessen enzymatische Hydrolysegeschw. Bekannt. Bei
Implantaten auch bioabbaubar Polymilchsäure,
Polyamide.
Vorteile der Matrix: Einfachere, billigere Herstellung.
Geringere Dose Dumping gefahr aber eben nicht lineare FS
meist.
Wie kann man die Kinetik beeinflussen? Porenmatrix: WS Löslichkeit, Hydrokolloid: Menge und
Polymerisationsgrad der Quellstoffe!
Wie liegt der WS in der Membran vor? Gelöst
,3. Diffusion durch Membranen ZEICHNEN
Treibende Kraft ist Konzentrationsdiffernez. Transport abhängig von Membranfläche und Dicke.
Ficksches Diffusionsgesetz.
a)Diffusionspellets: Graph, Bildchen, Diagramm über Membran,
Filmbildner für Diffusionsbarrieren (Ammonium Methacrylat Copolymer
Eudragit RS, Ethylcellulose, Polyacrylat Dispersion 30, Polyvinylacetat)
Wasser diffundiert durch Polymerhülle ins Pellet. WS liegt
dispergiert vor und wird bis zur Sättigungsgrenze aufgelöst, verteilt
sich dann erst in Membran. Sättigung im Innern bleibt konstant
zunächst. Alles wird freigesetzt.
b)Biopharmazie Absorption Haut: Stratum Corneum. Verteilung und
Diffusion. Ficksches Diffusionsgesetz, Graph.
Welche Konzentration ist für den Konzentrationsgradienten
verantwortlich? Die in der Membran weil da ist nochmal von innen ein
VT Schritt. VK= clip/chydr.
Wie kann man Diffusionsgeschwindigkeit verbessern?
Membrandicke und Zusammensetzung evt Ammoniumgruppenanteil
erhöhen. Oder zu EC noch MC dazu oder Hypromellose für Poren
erzeugen.
Vorteil Diffusionspellets: unter 3mm, Pylorus Magenpassage auch
nicht im Nüchterzustand. Warum nicht bei Tabletten Diffusion? Gefahr
Dose Dumping.
Anmerkung: Porenfrei geht nur wenn WS löslich in hydratisierter
Membran sonst Poren!
4. Perorale Retard AF mit linearer Freisetzungskinetik
1)Diffusionspellets, 2)Hydrokolloidmatrix 3)Push Pull 4)Resinate
5. Magensaftresistente Tabletten
Def. =sollen im sauren Mileu des Magens nicht angegriffen werden, bei höheren PH des Darms
zerfallen ca 5,5/6. Herstellung mit wässrigen Kunststoffdispersionen
Gründe: Säureinstab (ery), UAW in Magen, Zielort Darm (Mesal.), WS beeinfl.
Verdauung
Prüfung: 0,1M HCL 2h, 1h zerfall ph 6,8.
Filmbildner: 1)CAP (hat 2 Säuregruppen kann über eine an Cellulose binden und zum Lösen eine Freie)
2)Polymethacrylat Copolymere (Methacrylsäuremethylmethacrylat,
Methacrylsäureethylacrylat) Eudragid Bezeichungen L 1:1, S1:2 100 reines
Polymer, 12,5 org Lösung 30D wässrige Disperion; Polymerverhältnis mehr ester
höh.ph. Es kommt auf den deprotonierten Anteil der Carboxylgruppen an. Wenn
pH=pks Dissoziationsgrad 0,5->50% dissoziiert. +2 99,9%, -1 10%
Bestandteile: a Filmbildner, b Weichmacher Triacetin, c permanentes und lat LM, d Glättmit./Pig
Herstellung: mit wässrigen Kunststoffdispersionen, aus magensaftresistenten Granulaten. Z.b. im
Hüttlin Kugelcoater oder Wirbelschichter oder Kessel.
Evt noch wie sich der Film ausbildet.
Woran liegt es wenn sich die Tablette nicht im Puffer löst? Film zu dick.
Wenn sie sich schon im Magen löst? Zu viel Weichmacher. Man soll sie 30 min vor dem Essen nehmen->ungeh.
,6. Polymorphie
1)Definition= Viele Substanzen bilden nicht nur eine Kristallstruktur sondern
treten in mehreren Modifikationen auf: Fähigkeit einer Substanz
unterschiedliche Ordnungszustände/Modifikationen einzunehmen, nur im
kristallinen Zustand möglich! Unterschiedliche Lage der Moleküle im
Kristallgitter, unterschl. Energie.
2)Messung: Röntgendiffraktometrie, Thermoanalyse
7. Kristallinität
1)Definition = Prozentualer Anteil an kristllinen Teilen im gegensatz zu amorphen Teilen
Ideal kristallin: Periodizität im Aufbau die sich auf alle 3 Raumrichtungen erstreckt. Moleküle
sitzen an definierten Stellen eines 3 dimensionalen Kristallgitters.
Amoph: Gläser, weisen keinen scharfen Schmelzpunkt auf sondern
Glasübergangstemperaturbereich. Polymere! Ketten sind hier nicht so dicht gepackt,
unterschiedlich starke WW, wo schwach schmilzt schon früher.
2)Erfassung: Es gibt 2 Modelle, Ein Phasen Modell- alle Partikel gleiche Kristllinität. 2 Phasen
Modell: jeder Partikel kann kristallin oder amorph sein. 2 Extreme, Kristallinität ist dann ein
gewichtetes Mittel – in Wirklichkeit eher anzunehmen.
Was würde das für stabilität heißen wenn nebeneinander in einem partikel? Die amorphen
würden sich zu den energetisch stabileren kristallinen umwandeln.
Fakt: amorpher Ws ist immer besser löslich.
4)MCC: aus verholzten Pflanzenteilen gewonnen. Mit verdünnter HCl bei T über 100 Grad.
(Saure Hydrolyse) Von amorphen Teilen befreit. Hoher kristalliner Anteil d.h. formschüssige
Bindungen. Aufgrund Kristallbaufehlenern im kristallinen Teil kommt es zu Ausbildung von
Gleitebenen. Gut verpressbar.
3)Messung: Röntgendiffraktometrie, IR, Thermoanalyse
8. Trockengranulierung
1)Warum Granulieren? Dosierung, Entmischung, Komprimierbarkeit, Staub
2)Trockengranulierung: Abbaugranulierung. Kompaktierugn mit anschließender Zerkleinerung der
Komprimate v.a. in Industire.
VT: weniger Zeit, für hydrolyseempfindliche, keine kostenint. LM rückgewinnung, kein
Trockneenergieaufwand.
Ablauf: Walzenkompaktor ZEICHEN: Pulvermischung wird über Trichter zugeführt nach Auflockern.
Kompaktierung zu Schülpen in den Formwalzen. Zerkleinerung durch gegenläufig rotierende
Stachelwalzen oder Feingranulator zu Granulat. MCC gut geeingnet wg unregelmäßigk. im Aufbau
3)Vergleich ziehen es gibt noch Feuchtgranulierung in Wirbelschicht
, 9. Wirbelschichtgranulierung
1)ZEICHNEN, im Unterdruck dass Pulver nicht verloren geht und schnelleres Verdunsten H20
2)Erklären: Mischen, Befeuchten, Trocknen alles in 1 Arbeitsgang. Man granuliert mit POVIDON.
Teilchen ballen sich zu lockeren Agglomeraten zusammen, die sich
bei weiterem Zusammenstoßen verdichten, abrunden und weitere
Körner anlagern. Bei einer bestimmten Größe fallen sie nach unten.
(Primäre Agglomeration durch Kapillarkräfte der Granulierflüss.)
3)Diagramm Partikelgröße über die Zeit: Größe limitiert auf die
Kapillarkräfte die die Flüssigkeit zw den Partikeln ausüben kann.
4)Messung/Regelgrößen: Temperatur, Luftdurchstrom, Feuchtigkeit
Sprührate, Zulufttemperatur, Sprühdruck, Flussrate der
Luft/Zuluftmenge, Tröpfchengröße
Größere Teilchen durch viel Granulierflüssigkeit und große Tropfen
(Kapillarkr!), T runter damit mehr Agglomerationszeit und Flussrate
der Luft nicht ändern weil die ist optimiert dass die Teilchen eine
Wirbelschicht bilden.
10. Rezepturbestandteile Direkttablettierung/Granulierung
1)Anforderungen an direkt tablettierbare Pulver
2)Direkttablettierung: Rezeptur (1T WS, 2-3 TFüll/Bindemittel, Sprengmittel 10-20%,
Fließmittel0,5-1%, Schmiermittel 0,5-1%)
VT geringer Arbeitsaufwand, bei Feuchtigkeits/wärmeempfindlichen Stoffen NT teure HS, oft
Entmischungstendenzen.
Trockenbindemittel: MCC, Cellulosepulver HPMC, Lactose durch Sprühtrock, Copovidon,
Gelatine geht z.b. nicht weil nur elastisch verformbar.
3)Granulierung: Rezeptur (Innenphase: Sprengmittel, Bindemittel, Füllmittel; Außen: Spreng,
Gleit, Schmier) Feuchtbindemittel: Stärkekleister, Gelatinelösung, Povidon
VT: 1)bessere Fließfähigkeit für Dosierung 2)gesamtOF kleiner Adhäsionskraft 3)enge
KorngrößenVT 4)geringere Entmischungsgefahr 5)bei Tablettierung leichter zu verdichten,
Tabletten werden fester 6)geringe Staubentwicklung
11. Anforderung an Direkttablettierbare Pulver
1)Ausreichende Bindefähigkeit (plastisch verformbar)
2)Gute Fließeigenschaften
3)Keine Entmischung.
Formschüssige Bindungen. (Es gibt noch Flüssigkeitsbrücken, Bindemittelbrücken und
Feststoffbrücken)
