PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
TUBERKULOSTATIKA
Tuberkulose: 3. Welt, 2. Welt, Top Ten Todesursache, 1/3 der Weltbevölkerung infiziert, va. Indien, China, gibt keine Impfung
1882 durch Robert Koch entdeckt, Tröpfcheninfektion, Meldepflichtige Krankheit
- Geschlossene / latente TBC: Makrophagen kapseln Erreger ein (Granulom-/Tuberkelbildung), latente Form/Dormanz .
Müdigkeit und Schwäche, Gewichtsabnahme (>10% in 6 Monaten), geschwollene Lymphknoten, leichtes Fieber,
Nachtschweiß,
ständiges Hüsteln ohne viel Auswurf gehören. 90-95% gelingt es dem Körper Tbc in Granulomen einzusperren
- Offene TBC (5-10 %): Wochenlanger anhaltender Husten mit Abhusten von gelblich-grünem Schleim /Blut unter Schmerzen,
Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Temperatur, Nachtschweiß.
Target = 80 % Lunge, aber auch andere Organe können betroffen sein (Lymphknoten, Darm, Knochen, Harnwege, Gehirn)
Heilungschancen: 95 % (von 39 sterben 1-2) ; bei resistenten Formen 30-50 %
Gefährdete Gruppen: Patienten mit ↓ Immunabwehr (Senioren, Kinder, Personen unter immunsupp Therapie, HIV)
Diagnose: X-ray (Röntgen) / Hauttests / Bluttest / Nachweis im Sputum / Bronchialsekret (Mikroskopie/PCR)
Therapie: Merken v.a. 1st line + Delamanid
nie Monotherapie – immer
Kombinationstherapie für
- mind. 6 Monate
- bei Resistenzen bis 24 Monate (WHO-
Empfehlung 18 Monate)
Kostenpunkt TBC-Behandlung in D 100 €/d
à Verminderte Resistenzentwicklung
à Therapie aller Zustandsformen der
Mykobakterien
à Verhinderung v. Rezidiven durch Persister
Grundschema (wichtig!):
2 Monate Initialphase: RMP, INH, PZA, EMB
4 Monate Stabilisierungsphase: RMP, INH
à nach 2-3 Wochen nicht mehr infektiös Gr. 2-AT, sofern Gr. 1 nicht anspricht oder NW zu stark sind
à Aufteilung 2+4 Monate? EMB hat zB schwere UAW (Sehstörungen, etc.), deshalb harte Kombi nur 2 mon, dann Red auf 2
weitere Schema: länger, Austausch bei Resistenz oder Unverträglichkeit,
Patient motivieren (6-24 Monate Behandlungsdauer bei vielen NWs/WWs)
Für optim. Resorption alle Medikamente morgens in 1 Dosis
(möglichst nüchtern 30 min vor Frühstk ggf. zur besseren Verträglichkeit mit 1 leichten Mahlzeit)
Resistenzkategorien: Resistenz ggü einem oder mehreren Erstrang-ATB (MDR)
Bakterium à Mykobakterium, wichtigste: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae
eher grampositiver Aufbau, d.h. keine äußere Membran + mehrschichtiges Peptidoglykan (Murein), in Gramfärbung aber
schlecht anfärbbar à einzigartige Zellwand (guter Schutz, aber langsamer Stoffaustausch);
hat noch zusätzliche Zucker und Lipidschicht: Arabinogalactan + Mycolsäure (sehr lange FS), Allergencharakter, Säurefest und
Phagozytosefest! Langsamend wachsend
(Teilungsrate: 1x/d (Staphaureus: 70x/d), sehr widerstandsfest), aerob, viele apathogen
, PHARMAZEUTISCHE BIOLOGIE: ANTIBIOTIKA
TUBERKULOSTATIKA
ISONIAZID
ANTIBIOTIKUM INH, Ethionamid und Protionamid
KLASSE Erstrang-Antituberkulotikum (WHO-Gr. 1)
Ethionamid, Protionamid: Orale Zweitrang-AT mit
gesicherter Wirkung (WHO-Gr. 4)
WIRKSPEKTRUM/IND Myobacterium (M. tuberculosis), einzige Indikation
ANWENDUNG
WIRKMECHANISMUS Hemmung des bakteriellen Lipidstoffwechsels, bakterizid,
Intra- und extrazelluläre Wirkung
1. Katalase / Peroxidase KatG erzeugt Isonikotinyl-Anion/Radikal
2. Radikal reagiert mit NAD+
3. Anstelle von NADH bindet NAD-Isoniacin-Addukt an die Enoylreduktase InhA in FAS II-System
à unvollständige FS = Nicht reaktionsfähiges Zwischenprodukt à Mycolsäure-Biosynthese
unterbrochen à fehlerhaftes Wachstum, Mycolsäureabbau und Zelllyse
(FAS II-System: FS-Verlängerung um Acetateinheit (ß-Ketomuster) à Reduktion zu ß-Hydroxymuster à
Wasserelimination à DB, die durch InhA rausreduziert wird à lineare FS)
Zusätzlich: weitere NAD(H)-abhängige Prozesse werden unterbunden.
Vorteil von Ethionamid und Protionamid: auch bei KatG-Resistenz wirksam, da nicht über
Katalase-Weg
RESISTENZ Rasche Resistenzentwicklung unter Monotherapie!
MECHANISMEN KatG bzw. InhA-Mutationen;
InhA-Überexpression
ABGABEHINWEISE WW: Cumarine, Morphin, etc.
NEBENWIRKUNGEN - verringert die Alkoholtoleranz => ZNS-NWs + additive Hepatotoxizität;
- verringert Clearance von Paracetamol => altern. Analgetika empfehlen!
- hemmt Mono- & Diaminooxidasen (Käse- o. Thunfisch-Verzicht -> Histamin-Intoxikationen)
- ggf. Pyridoxin substituieren, da B6-Mangel möglich
NW: ZNS-Störungen (periphere Neuropathien (fkt. Vit. B6-Antagonismus -> Vit. B6-Mangel
(Hydrazon)), Hepatotoxizität (Hydrazin über MO zu Radikal), Blutbildungsstörungen,
Exantheme, Akne
SONSTIGES Gut Gewebe- und Liqourgängig
WEITERENTWICKLUNG