Summary
Samenvatting - Pharmaceutical Medicine
- Course
- Institution
Deze samenvatting omvat de volledige cursus 'Pharmaceutical Medicine', inclusief voorbeeldvragen.
[Show more]
2 reviews
By: EL99 • 2 year ago
By: KlinischeBMW22 • 3 year ago
Seller
Followlabo
Reviews received
Content preview
PHARMACEUTICAL MEDICINE – SAMENVATTING1. INTRODUCTION
Give the definition of pharmaceutical medicine: Het is de medicinale discipline die bezorgd is omtrent:
development, evalution, registration, monitoring, medical aspects of marketing of medicines en dit
voor het voordeel van patienten en gezondheid van de gemeenschap. De faculteit hiervan is
verantwoordelijk voor verzekeren en onderhouden van standaarden. Ook hebben ze een curriculum
ontwikkeld voor medicinale training van uitgebreiden skills owv steeds toenemende vraag door de
industrie voor public good.
Het drug development proces bestaat uit 2 grote fases - exploratory en confirmatory:
1) = Exploratory fase = preclinical and first clinical development process up to PoC (Proof of concept =
proof of principle = een realisatie van een bepaalde werkwijze of een idee om haalbaarheid te
tonen, of een demonstratie met als doel het verifiëren van sommige begrippen of theorie praktische
potentieel).
2) = Confirmation fase = NME has possible added value; purpose to offer a potentional therapy
alternative to patient.
Afkortingen:
• IND: = investigational new drug à birth of molecule = NME/NCE = new molecular entity/ new
chemical entity = potentional new drug.
à Hier praten mensen over bij de start van het molecule. Hierbij is er dus een nieuw molecule
geboren dat hopelijk succesvol zal zijn maar op een bepaald moment wordt dit een potentieel
nieuw geneesmiddel. Als die in de 1e studies bij mensen voorkomt dan noemen we het een
IND.
• NDA: = new drug application = new molecule/drug with a new function
à Na enkele jaren kunnen ze dan toestemming vragen om het GM op de markt te brengen, dan
noemen we het een NDA.
• GLP: = good laboratory practice = guideline which tells you how to do your non-clinical research
(data verzamelen, …) in the right way. GLP is based on screening process: NME’s which are most
promising tested (toxicology tests) in (non)-rodents with GLP = legally required.
à Als een bedrijf van pre-clinical naar clinical fases wil overgaan dan kijkt men enkel naar de data
die verkregen zijn via GLP. Om groen licht te krijgen voor de klinische studies (in mensen) moet
men dus kijken naar de studies in dieren die via GLP zijn gegaan.
• GCP: = good clinical practice = guideline die specifieert hoe men klinische studies moet uitvoeren
zodat men transparante data verkrijgt.
• GMP: = good manufacturing practice = guidelines that describes how you produce the drugs (the
drugs given to the human have to be produced like this).
Juist of fout – De overheid geeft meer geld voor onderzoek en daardoor zijn er mee NME’s: fout, lack
of appropriate animal models to predict efficacy in humans, therefore: explorative clinical studies =
meant to give answer to very specific research questions: only very few subjects are exposed for a
limited time to a small dose of NME: Saving more animals, personnel and time: safety of participants
remains the most important.
What is the power of explorative clinical trials? = Studies with microdosing = fase 0 studies = very
small amounts of experimental drugs administered to humans to have better idea of how compound
behaves and get to know effectiveness in human body.
à Based on point of view of that is very unlikely that a microdose hase any biological effects.
à Two applications:
1) To study biodistribution of a drug with non-stable radio-isotopes.
1
, 2) To evaluate most important PK parameters without causing pharmacodynamic effect.
è Most extreme form of exploratory studies: extremely low doses of the molecule that is studied
will be administered.
Hoe zal het examen eruit zien?
• We krijgen de vragenlijst op voorhand al voor één vraag.
• 5 korte vragen: waarvoor staat deze afkorting of term?
• MKV (5tal met 5 opties), ook stellingen die we moet juist of fout moeten beantwoorden
• Wat is de soort studie, welke soort trial, statistische interpretatie van data, …
• Assignments: bekijk en maak deze, er zijn er 3 die we in meer detail gaan bekijken (3,4,5)
2. PHARAMCEUTICAL DEVELOPMENT
1. INTRODUCTION
Juist of fout - Een drug(product) bestaat enkel uit actief product: Fout - Een drug (= drug product)
bestaat steeds uit een combinatie van een API (= drug substance) en hulpstoffen. De hulpstoffen
zorgen ervoor dat API kan toegediend worden in bepaalde vorm en de eigenschappen ervan
verbeteren. Want vaak heeft API slechte fysische/chemische en biofarmaceutische eigenschappen.
Uit welke twee fases bestaat pharmaceutical development?
• Preformulation (= pharmaceutical profilling): hier gebeurd fysicochemische karakterisatie van API
(en hulpstoffen) alsook het controleren van biofarmaceutische eigenschappen (pereabiliteit, …).
Hierna wordt de drugability (kan API een drug worden die we aan de pt kunnen geven?),
formulatability (formulatie maken die we aan pt geven), manufacturability van een drug bepaald.
• Formulation and process development: hierbij wordt er echt een stabiele formulering gemaakt
met optimale API eigenschappen, dit via een robuust productieproces waarin activiteit
opgeschaald worden. Materiaal voor klinische studies gaat hand in hand met scaling up activities.
Op het einde van het ontwikkelingsproces is de formula klaar en kan het proces getransformeerd
worden tot commercieel niveau.
• Het is dus eigenlijk een cominatie van pre-klinische en klinische fases.
Wat is het verschil van pharmaceutical development tussen vroeger en nu?
• In past: When a candidate was identified, then the pharmaceutical development will start.
• Now: During a candidate is been identifying, the pharmaceutical development phase
already starts
Tijdens het pharmaceutical development proces zijn er enkele hindernissen, welke? Solubility (van
API), stability (zowel chemisch als fysisch), permeability (door biomembranen), first-pass (als het in de
system circulatie zit).
2. PREFORMULTATION: PHYSICOCHEMICAL ASPECTS
EXAMENVRAAG: overview physicochemical parameters
a) SOLUBILITY
De belangrijkste fysische/chemische eigenschap van een GM! Is afhankelijk van de dosage form. De
orale bioavailabilty is afhankelijk van oplosbaarheid in GI vloeistoffen. Probleem: grote meerderheid
van de componenten (vaak complex en groot moleculair gewicht) heeft problemen met de
oplosbaarheid en zijn farmaceutisch niet efficiënt.
2
,Het wordt via BCS (biopharmaceutics classification system) geclassificeerd zie dia 8: Gemaakt voor API
en is afhankelijk van de oplosbaarheid en permeabiliteit (minstens 85-90% moet geabsorbeerd
worden). Solubility needs to be seen in the highest dose! On the x-axis: volume required to dissolve in
water of pH between 1-7.5, the highest dose, less than 250 ml. Dus als hoogste dosissterkte oplosbaar
is in 250 ml water met pH 1-7,5 dan heeft GM een hoge oplosbaarheid.
• class 1: ideal compounds
• class 2: de meeste GM’en bevinden zich in deze klasse.
• class 3
• class 4: the worst you can have
Hoe kan de solubility worden bepaald? Op verschillende manieren: in water, invloed van pH, in
buffers, invloed van ionische sterkte, in organische solventen, in lipofiele producten (olie), in
biorelevante media (FASSIF, FESSIF ó mimikeren bepaalde voedingstoestand). Hierbij gaat men
thermodynamic vs kinetics eigenschappen bekijken: zie dia 10;
• Thermodynamische oplosbaarheid: = concentratie van de oplossing dat in evenwicht is met de
meest stabiele solid form van deze oplossing. Concentratie bepalen als evenwicht bereikt is, dit
kan lang duren (enkele dagen).
• Kinetische oplosbaarheid: = de concentratie van de oplossing wanneer het eerste precipitaat
gevormd wordt. Als het wat sneller moet gaan dan deze determineren. Als je wil weten hoeveel er
bv wordt opgenomen in water: maak oplossing van component in organische component die
vervangen kan worden door water en dan naar waterfase brengen en dan zie je de stijgende
concentratie maar op bepaald moment ga je precipiatie krijgen van API. Merk op dat concentratie
hoger ligt (reden = supersaturatie) dan die van thermodynamische oplosbaarheid. Hier kan de
stabiele vorm anders zijn dan ‘solid’ (zoals bij de thermodynamische).
ð For screening purposes this gives fast and gives you a good idea, but it is not very accurate.
Hoe kan de solubility verhoogde worden? Dit kan door toevoegen van: co-solventen (PEG, PG,
glycerol), compexing agents (CD zoals ampicilline (staat op vb examen): zijn langs buiten hydrofiel en
langs binnen hydrofoob à maken complex met API langs hydrofobe kant waardoor oplosbaarheid
stijgt), surfactanten, polymeren.
Hoe wordt solubility bepaald? Via analytische technieken (UV spectroscopy, UHLPC) dit via high
throughput set-up.
b) DISSOLUTION RATE
= ratio waarin de component oplost en wordt uitgedrukt via de nernst-brunner vergelijking (dia 12). Dit is
relevant voor orale biobeschikbaarheid omdat elk deel dat niet uit elkaar gevallen is kan niet
opgenomen worden in de dd (A compound will be dissolved for 30% when it is in the small intestine
and the other 70% will be absorbed after it. But if you want the drug being absorbed for 100% at the
small intestine then it is not good).
Intrinsiek dissolutie ratio: hier wordt naar gekeken wanneer we het gedrag van een polymeer
(verschillende kristal vormen hebben verschillende oplosbaarheid) willen gaan bekijken en dus om
verschillende kristal vormen van hetzelfde API te gaan vergelijken. Het begin is quasi lineair (=
intrinsieke dissolutie; is een constante, dia 14) en daarna non-lineair.
Wat zijn simple media? Dit is water met enkele zouten in opgelost.
Wat zijn complexe media? Deze gebruiken naast buffers ook bio-zouten en fosfolipiden om zo de
oplosbaarheidscapaciteit meer op de in vivo situatie te laten lijken.
3
, Hoe wordt er gekozen welk dissolution medium er gebruikt gaat worden? Dit hangt af van het doel;
voor QA (quality assurrance) simple media, maar voor complexere zaken zoals bepalen van F beter
complexere media gebruiken.
c) IONISATION BEHAVIOR
Heeft ook impact op de oplosbaarheid en is daarom van belang. Hierbij is bepaling van pKa en pKb van
belang.
Hoe kunnen we de pH van een oplossing veranderen om de oplosbaarheid van een API te
veranderen? De meeste GM’en zijn zwakke basen die dus geioniseerd kunnen worden à kunnen ze
in een zout transformeren. Hiervoor moet je wel de pKa kennen (via HH: dia 18; formule links en rechts
kun je respectievelijk onder en boven het iso-elektrische punt gebruiken). Het ionisatie-niveau in vivo
bepaald de F.
Hoe selecteer je het zout vormend zuur of base? Hiervoor moet de pKa van het zuur minstens 2 a 3
keer het aantal eenheden lager zijn de de pKa van de component. Zie de zout-vormingsconstante (Ks)
dia 19. Als X ≥ 99% dan Ks ≥ 104.
Some rules (rule of thumbs) to understand if you can transfer it into a salt:
• Base (B) and an acid (HA) will form a salt BH+. When you have 1 mol of each, they will both
disappear (-x), on the right side you have +x. How much do we need? Is x being at least
99%, we have a shift to the right (evenwicht naar rechts, zo goed als alles omgezet naar
zout) if we calculate this, we see Ks must be at least 104 times as powerful (dus 99% nodig
voor het bekomen van een goede zoutformatie, in dat geval is Ks ≥ 104). Ks helpt om een
keuze te maken, als dit < 104 dan zal er geen zoutformatie zijn.
• If you can calculate the pKa, you can say something about forming a salt or not. De pKA
van het zuur moet X keer lager zijn dan pKa van compound (base) vaak X = 2.
d) PARTITION COËFFICIENT/(=)DISTRIBUTION COËFFICIENT
Geeft een indicatie over de lipofiliciteit/ hydrofobiciteit en dus over in vivo absorption (molecule moet
door lipofiele lipiden dubbellaag wat gedreven wordt door lipofiliciteit). De coëfficient geeft het ratio
weer van de conc van een component in een mix van twee solventen in evenwicht. Log P is niet pH
afhankelijk (de distributie coëfficiënt is dit wel).
Juist of fout – Bij het gaan vergelijken van stoffen maakt het niet uit welke stof je steeds als solvent
kiest? Fout, N-octanol is vaak het solvent dat gekozen wordt, je moet steeds zelfde solvent gaan
gebruiken om stoffen te kunnen gaat vergelijken want anders krijg je een andere log P (verhouding
lipiden tov water dus; laag = hydrofiel en dan stof niet opgenomen, hoog = hydrofoob dan vlot van
darm naar bloed, maar als te hoog dan vast in membraan).
e) SOLID STATE PROPERTIES OF THE API (complexe eigenschap)
Het API kan kristallijn of amorf zijn:
• Kristallijn: = 3D regeling van molecule in de ruimte. Zitten echt in een rooster en heeft een
smeltpunt. Is thermodynamisch stabiel en is de ‘preferential state of matter’.
• Amorf: = chaotische ordening van moleculen, is vergelijkbaar met vloeibare staat, geen rooster. Is
thermodynamisch onstabiel, en steeds geneigd om naar meer stabiele vorm te gaan (= non-
equilibrium material). Is chemische meer reactief (hygroscoop). Kent geen smelt transitie maar
glass transitie (= van staat met lage naar hoge mobiliteit). Heeft hogere solubiliteit en dissolutie
ratio: dit is een groot voordeel. Kent geen phase transition (gas ó vl ó vast).
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller labo. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $10.88. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
64438 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now