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Développement clinique - Paintaud
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Cours rédigé "Développement clinique " à Tours
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marioncassegrain
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UE 6 PAINTAUDDéveloppement clinique
On estime 10 000 molécules étudier avant le développement d’un médoc. Grâce aux tests animaux et
cellulaires, on arrive à une dizaine de molécule qui passe dans la phase clinique. Puis on a l’essai clinique qui
va nécessiter une procédure de mise sur le marché selon les pays.
On va donner un médicament à l’Homme et va rechercher l’effet du médicament et à savoir utiliser le
médicament. On cherche à connaître son rapport bénéfice/risque.
Il faut choisir la bonne dose pour la phase 3 pour que l’utilisation chez les patients soit la dose la plus
efficace. Une fois la mise sur le marché fait, on réalise la phase 4 pour la surveillance du médicament.
I. Essais cliniques chez l’Homme durant le développement
On donne une dose de médicament à des sujets, on observe 3
effets :
- Effets souhaités
- Effets indésirables
- Inefficacité thérapeutique
Si un médicament fonctionne chez 60 % des patients, on est
content.
On va mesurer la concentration sanguine ce qui permet de couper
les relations entre les doses et effets :
- Dose et concentration sanguine : pharmacocinétique
- Concentration sanguine et effets : relation concentration – effet
A. Phase 1 :
Caractéristiques :
Inclut la première inject° à l’Homme (on utilise les animaux pour tenter de prédire chez l’Homme)
Se fait chez les sujets sains : pour mieux observer et voir les anomalies (sauf anti-cancéreux)
On teste les différentes voies d’administration
Etude de la tolérance
Etude de la pharmacologie (+ détaillé)
Cette phase est réalisée dans des centres agréés
Objectifs :
Déterminer la tolérance : on donne de + en + de dose et on voit quand apparaissent les premiers
effets secondaires que l’on va comparer avec les résultats des tests animaux.
On cherche un mode d’administration : voie orale préférée, on compare par rapport à la voie
veineuse, différentes intervalles de prises, l’influence des repas …
Déterminer la pharmacocinétique : mesure de l’exposition (combien de fois par jour), élimination par
le rein ou par le foie, étude des métabolites formés
Paramètres pharmacocinétique : relation dose-concentration
Paramètres d’absorption
Paramètre d’excrétion : clairance
Volume de distribution
On doit choisir la première dose injecter à l’Homme, la première ne doit pas engendre d’effets toxiques à court
terme. Pour cela on va partir des modèles animaux, on choisit l’animal en fonction de notre idée de la manière
que le médicament va réagir. On réalise les études pharmacocinétique chez l’animal et on extrapole chez
l’Homme principe de l’allométrie.
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L’allométrie, c’est le fait que certaines grandes fonctions de l’organisme quel que soit l’organisme, comme la
clairance augmente avec le poids mais n’augmente pas de manière linéaire CL = axP b
La loi d’allométrie n’est pas linéaire.
Ex de la chloroquine qui est traitement contre le paludisme.
En pratique, on estime cette dose en calculant la dose
théorique :
NOAEL : niveau sans effet indésirable observé (+)
NOEL : niveau sans effet observé (++)
MABEL : niveau avec effet biologique attendu minimal
(+++) surtout quand on ne connait pas le
comportement du médicament !
La dose de départ est la dose théorique divisé par un facteur
de sécurité (10).
Les personnes impliquées :
- Sujets volontaires sains (fichier national)
- Malades seulement si le médicament trop toxique pour sujet sain (anticancéreux avec chimio)
Dose :
- D’abord des doses uniques : 1 volontaire à la fois, pour permettre l’observation de ce patient
- Puis escalade de doses uniques (augmentation de la dose unique)
- Doses répétées
- Puis escalade de doses répétées
Pour le mode d’administration, on va tester plusieurs formes galéniques pour comparer les voies
d’administrations.
On a environ 10 à 100 patients, ce sont des petits effectifs.
On va calculer des paramètres pour quantifier, on veut quantifier le devenir des médicaments dans
l’organisme et l’effet du médicament (permet de comparer les médicaments et les patients entre eux).
Ce qui va nous permettre de prédire pour contrôler l’exposition des patients et d’obtenir le profil souhaité des
concentrations en fonctions du temps.
Indices d’exposition au médicament :
- Concentrations au cours du temps
- Cmax, Tmax, Cmax,ss, Cmin,ss
- AUC dose unique, AUC dose répétées
Paramètres pharmacocinétiques analyse non compartimentale (1er courbe) :
- CL, Vd, T1/2, F (fraction absorée)
Paramètres pharmacocinétique analyse compartimentale :
- CL, Vd, ke, ka, etc…
Le devenir des médicaments :
- Libération
- Absorption (passage dans le sang circulant si voie extravasculaire)
- Distribution (passage dans les tissus)
- Métabolisme (biotransformations)
- Excrétion (élimination sous forme inchangée)
Pharmacocinétique linéaire les cc augmentent de façon linéaire avec la dose. Elle est dose dépendante.
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