GENETICA: Menselijke erfelijkheid (Prof. Dr. K. Devriendt)
INLEIDING 5
1. INDELING VAN DE GENETISCHE AANDOENINGEN 5
2. STAMBOOM 6
HOOFDSTUK 1: CYTOGENETICA OF CHROMOSOMENONDERZOEK 7
1. CYTOGENETISCHE TECHNIEKEN 7
1.1. KLASSIEKE KARYOTYPERING 7
1.2. FLUORESCENTIE IN SITU HYBRIDISATIE (FISH) 11
1.3. CHROMOSOMAAL MICRO-ARRAY ONDERZOEK 14
1.4. MULTIPLEX LIGATION-DEPENDENT PROBE AMPLIFIATION (MLPA) 21
1.5. NEXT GENERATION SEQUENCING 21
2. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN 23
2.1. CLASSIFICATIE VAN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN 27
2.2. SYNDROOM VAN DOWN – TRISOMIE 21 27
2.3. MOZAÏCISME 35
2.4. CHROMOSOMALE TRANSLOCATIES 38
HOOFDSTUK 2: MENDELIAANSE ERFELIJKHEID 40
1. BEGRIPPEN 40
1.1. DOMINANT-RECESSIEF 40
2. AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING 42
2.1. STAMBOOM KENMERKEN 42
2.2. BIJZONDERE ASPECTEN VAN AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING 43
3. AUTOSOMAAL RECESSIEVE OVERERVING 47
3.1. RISICOBEREKENING VOOR AUTOSOMAAL RECESSIEVE AANDOENING 48
3.2. GENETISCHE HETEROGENITEIT 53
3.3. ONVERWACHTE ERFELIJKHEIDSRISICO’S EN BIJZONDERE SITUATIES VAN AR AANDOENINGEN 56
4. WANNEER HEEFT EEN MUTATIE EEN DOMINANT OF RECESSIEF EFFECT 57
4.1. LOSS-OF-FUNCTION – HAPLO-INSUFFICIENTIE 58
4.2. DOMINANT NEGATIEF EFFECT 59
4.3. GAIN-OF-FUNCTION – MUTATIE 60
5. X-GEBONDEN ERFELIJKHEID 62
1
,5.1. HOGERE BIOLOGISCHE FITNESS VAN DE VROUW 62
5.2. SEKS RATIO 62
5.3. X-GEBONDEN OVERERVING 64
HOOFDSTUK 3: MUTATIES: EFFECTEN EN ONTSTAAN 73
1. VARIATIE IN HET HUMAAN GENOOM 73
1.1. LOCALISATIE IN HET GENOOM 73
1.2. FREQUENTIE 73
1.3. TYPE WIJZIGING 73
1.4. FUNCTIONELE GEVOLGEN 78
1.5. KLINISCHE GEVOLGEN 79
2. ONTSTAAN VAN MUTATIES 79
2.1. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN 80
2.2. AFWIJKINGEN OP GEN-NIVEAU 81
2.3. EXOGENE FACTOREN EN ONTSTAAN VAN MUTATIES 86
HOOFDSTUK 4: EVOLUTIONAIRE GENEESKUNDE 91
1. GENES MIRROR GEOGRAPHY 91
1.1. VERBAND TUSSEN GENETISCHE KENMERKEN EN GEOGRAFIE 91
1.2. VERBAND TUSSEN GENETISCHE ZIEKTEN EN GEOGRAFIE 92
2. NIET-ADAPTIEVE EVOLUTIE 93
2.1. GENETISCHE VARIATIE OVER VERSCHILLENDE CONTINENTEN 93
2.2. BOTTLENECK EN FOUNDER EFFECTEN 94
3. ADAPTIEVE EVOLUTIE 95
3.1. INFECTIEZIEKTEN 95
3.2. KLIMAAT 98
3.3. VOEDING 98
4. SEKSUELE SELECTIE: EEN BIJZONDERE VORM VAN SELECTIE 99
5. MISMATCH TUSSEN EVOLUTIE EN MODERNE TIJD 100
5.1. ANATOGONISTISCHE PLEIOTROPISCHE EFFECTEN 100
5.2. ANTAGONISTISCHE PLEIOTROPISCHE EFFECTEN IN DE PSYCHOLOGIE 101
5.3. HORIZONTALE TRANSMISSIE (INTROGRESSIE) 102
6. EVOLUTIONAIRE GENEESKUNDE EN GENOMICS MEDICINE 104
2
,HOOFDSTUK 5: GENETISCHE DIAGNOSTIEK & MONOGENE AANDOENINGEN: MOGELIJKHEDEN EN
BEPERKINGEN 105
1. TECHNISCHE ASPECTEN 106
1.1. CYTOGENETICA 106
2. GENETISCHE HETEROGENITEIT 108
2.1. ALLELISCHE HETEROGENITEIT 108
2.2. LOCUS OF NIET-ALLELISCH HETEROGENITEIT 108
2.3. ENKELE VOORBEELDEN 108
3. VARIANTCLASSIFICATIE 111
3.1. IN SILICO 112
3.2. IN VIVO 117
3.3. IN VITRO FUNCTIONELE STUDIES 120
3.4. SAMENVATTING EN CONCLUSIE 121
4. VERSCHILLENDE TYPES VAN GENETISCHE DIAGNOSTIEK 121
4.1. KLASSIEKE DIAGNOSTIEK 121
4.2. PRENATALE DIAGNOSE 121
4.3. PREDICTIEF GENETISCH ONDERZOEK OF PRESYMPTOMATISCHE DIAGNOSE 121
4.4. CARRRIERTESTING OF DRAGERSCHAPDIAGNOSE 122
5. KOPPELINGSONDERZOEK 125
5.1. GENETISCHE KOPPELING 125
5.2. GENETISCHE KOPPELING EN INDIRECTE DNA DIAGNOSTIEK 128
HOOFDSTUK 6: KANKER IS EEN GENETISCHE AANDOENING 133
1. PROTO-ONCOGEN 134
2. TUMOR SUPPRESSOR GENEN 135
3. DNA MISMATCH REPAIR GENEN 139
HOOFDSTUK 7: MULTIFACTORIËLE ERFELIJKHEID 142
1. CONTINUE VARIABILITEIT: KWANTITATIEVE KENMERKEN 143
1.1. NORMALE VERDELING 144
1.2. CORRELATIE VAN EEN KENMERK BINNEN EEN FAMILIE 145
2. DISCONTINUE VARIABELEN: KWALITATIEVE KENMERKEN 146
3. NATURE EN NURTURE: BIJDRAGE VAN OMGEVINGSFACTOREN EN GENETISCHE FACTOREN, HERITABILITEIT 148
3.1. ADOPTIESTUDIES 149
3
,3.2. TWEELINGSTUDIES 149
4. HERABILITEIT 151
5. OMGEVINGSFACTOREN EN MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN 152
5.1. LIFE STYLE FACTOREN 153
5.2. VOEDING 154
6. GENEN & MULTIFACTORIËLE KENMERKEN EN AANDOENINGEN 155
6.1. VIA ASSOCIATIESTUDIES 155
7. ASSOCIATIE EN CAUSALITEIT: PATHOGENESE VAN MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN 159
8. KLINISCHE UTILITEIT VAN GENETISCHE TESTEN EN MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN? 163
8.1. BEPERKINGEN VAN HET MODEL VOOR MULTIFACTORIËLE ERFELIJKHEID 163
8.2. MONOGENE & MULTIFACTORIELE ERFELIJKHEID 165
8.3. POLYGENIC RISK SCORE 167
8.4. ZELDZAME VARIANTEN MET MATIG EFFECT 168
HOOFDSTUK 8: NIET-MENDELIAANSE ERFELIJKHEID 169
1. EPIGENETICA: GENOMISCHE IMPRINTING 169
1.1. EXPERIMENTELE EVIDENTIE VOOR GENOMISCHE IMPRINTING 169
1.2. MECHANISME VAN GENOMISCHE IMPRINTING 170
2. EPIGENETISCHE OVERERVING 175
2.1. EPIGENETISCHE CODE 175
2.2. INTERGENERATIONELE EFFECTEN 176
2.3. TRASGENERATIONELE EFFECTEN 177
3. MITOCHONDRIALE OVERERVING 178
3.1. OVERERVINGSPATROON 178
4. ONSTABIELE REPEAT SEQUENTIES 181
4.1. DE ZIEKTE VAN HUNTINGTON 181
4.2. ZIEKTE VAN STEINERT OF MYOTONE DYSTROFIE 183
4.3. FRAGIELE X-SYNDROOM 184
4.4. OORSPRONG VAN ONSTABIELE REPEAT ZIEKTES 186
4
,Inleiding
1. Indeling van de genetische aandoeningen
Indeling van de genetische aandoeningen kan gedaan worden volgens 3 categoriën:
1. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN vs GENAFWIJKINGEN
Chromosomale afwijkingen Genafwijkingen
Wat Structuur van de chromosomen Samenstelling van DNA
Techniek om type Chromosomen onderzoek DNA of moleculair onderzoek
mutatie = cytogenetica
Vroeger waren de technieken die in beide domeinen gebruikt worden totaal verschillend.
Dit onderscheid is aan het vervagen
2. VOLGENS HET OVERERVINGSPATROON
Mendeliaanse of monogene Autosomaal dominant
overerving (1 gen) Autosomaal recessief
X-gebonden (meestal recessief, soms dominant)
Polygene en multifactoriële Meerdere genen + beïnvloed door omgevingsgfactoren en lifestyle
overerving
Niet-mendeliaanse of niet- Mosaicisme – vooral kanker
traditionele overerving Genomische imprinting & epigenetica – zeldzaam, epigenetica?
Uniparentale disomie – zeer uitzonderlijk
Mitochondriële erfelijkheid – slechts enkele zeldzame aandoeningen
Onstabiele repeats – meerdere zeldzame aandoeningen
3. CONSTITUTIONEEL of VERWORVEN AANDOENINGEN
Constititioneel of germ-line Verworven
Genetische verandering ontstaan tijdens het
Genetische verandering (mutaties in de
leven, na de bevruchting (postzygotisch), maar
kiemcellijn) aanwezig in bevruchte eicel, en dus
in een gedeelte van de cellen (mozaicisme).
in alle lichaamscellen
Meest voorkomende: kanker
5
, 2. Stamboom
Symbolen:
Genetisch consult:
Wat doen we? Aanleiding hulpvraag
Stamboom - vruchtbaarheidsproblemen - Bepalen van herhalingsrisico
- uittekenen - miskramen? - Zijn er nog problemen te
- observeren, - Aangeboren aandoeningen verwachten?
interpreteren bvb hartafwijkingen, muco,.. - Wat is de oorzaak
- Cosanguiniteit? - “Geen, ik ben doorverwezen”
6
INLEIDING 5
1. INDELING VAN DE GENETISCHE AANDOENINGEN 5
2. STAMBOOM 6
HOOFDSTUK 1: CYTOGENETICA OF CHROMOSOMENONDERZOEK 7
1. CYTOGENETISCHE TECHNIEKEN 7
1.1. KLASSIEKE KARYOTYPERING 7
1.2. FLUORESCENTIE IN SITU HYBRIDISATIE (FISH) 11
1.3. CHROMOSOMAAL MICRO-ARRAY ONDERZOEK 14
1.4. MULTIPLEX LIGATION-DEPENDENT PROBE AMPLIFIATION (MLPA) 21
1.5. NEXT GENERATION SEQUENCING 21
2. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN 23
2.1. CLASSIFICATIE VAN CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN 27
2.2. SYNDROOM VAN DOWN – TRISOMIE 21 27
2.3. MOZAÏCISME 35
2.4. CHROMOSOMALE TRANSLOCATIES 38
HOOFDSTUK 2: MENDELIAANSE ERFELIJKHEID 40
1. BEGRIPPEN 40
1.1. DOMINANT-RECESSIEF 40
2. AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING 42
2.1. STAMBOOM KENMERKEN 42
2.2. BIJZONDERE ASPECTEN VAN AUTOSOMAAL DOMINANTE OVERERVING 43
3. AUTOSOMAAL RECESSIEVE OVERERVING 47
3.1. RISICOBEREKENING VOOR AUTOSOMAAL RECESSIEVE AANDOENING 48
3.2. GENETISCHE HETEROGENITEIT 53
3.3. ONVERWACHTE ERFELIJKHEIDSRISICO’S EN BIJZONDERE SITUATIES VAN AR AANDOENINGEN 56
4. WANNEER HEEFT EEN MUTATIE EEN DOMINANT OF RECESSIEF EFFECT 57
4.1. LOSS-OF-FUNCTION – HAPLO-INSUFFICIENTIE 58
4.2. DOMINANT NEGATIEF EFFECT 59
4.3. GAIN-OF-FUNCTION – MUTATIE 60
5. X-GEBONDEN ERFELIJKHEID 62
1
,5.1. HOGERE BIOLOGISCHE FITNESS VAN DE VROUW 62
5.2. SEKS RATIO 62
5.3. X-GEBONDEN OVERERVING 64
HOOFDSTUK 3: MUTATIES: EFFECTEN EN ONTSTAAN 73
1. VARIATIE IN HET HUMAAN GENOOM 73
1.1. LOCALISATIE IN HET GENOOM 73
1.2. FREQUENTIE 73
1.3. TYPE WIJZIGING 73
1.4. FUNCTIONELE GEVOLGEN 78
1.5. KLINISCHE GEVOLGEN 79
2. ONTSTAAN VAN MUTATIES 79
2.1. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN 80
2.2. AFWIJKINGEN OP GEN-NIVEAU 81
2.3. EXOGENE FACTOREN EN ONTSTAAN VAN MUTATIES 86
HOOFDSTUK 4: EVOLUTIONAIRE GENEESKUNDE 91
1. GENES MIRROR GEOGRAPHY 91
1.1. VERBAND TUSSEN GENETISCHE KENMERKEN EN GEOGRAFIE 91
1.2. VERBAND TUSSEN GENETISCHE ZIEKTEN EN GEOGRAFIE 92
2. NIET-ADAPTIEVE EVOLUTIE 93
2.1. GENETISCHE VARIATIE OVER VERSCHILLENDE CONTINENTEN 93
2.2. BOTTLENECK EN FOUNDER EFFECTEN 94
3. ADAPTIEVE EVOLUTIE 95
3.1. INFECTIEZIEKTEN 95
3.2. KLIMAAT 98
3.3. VOEDING 98
4. SEKSUELE SELECTIE: EEN BIJZONDERE VORM VAN SELECTIE 99
5. MISMATCH TUSSEN EVOLUTIE EN MODERNE TIJD 100
5.1. ANATOGONISTISCHE PLEIOTROPISCHE EFFECTEN 100
5.2. ANTAGONISTISCHE PLEIOTROPISCHE EFFECTEN IN DE PSYCHOLOGIE 101
5.3. HORIZONTALE TRANSMISSIE (INTROGRESSIE) 102
6. EVOLUTIONAIRE GENEESKUNDE EN GENOMICS MEDICINE 104
2
,HOOFDSTUK 5: GENETISCHE DIAGNOSTIEK & MONOGENE AANDOENINGEN: MOGELIJKHEDEN EN
BEPERKINGEN 105
1. TECHNISCHE ASPECTEN 106
1.1. CYTOGENETICA 106
2. GENETISCHE HETEROGENITEIT 108
2.1. ALLELISCHE HETEROGENITEIT 108
2.2. LOCUS OF NIET-ALLELISCH HETEROGENITEIT 108
2.3. ENKELE VOORBEELDEN 108
3. VARIANTCLASSIFICATIE 111
3.1. IN SILICO 112
3.2. IN VIVO 117
3.3. IN VITRO FUNCTIONELE STUDIES 120
3.4. SAMENVATTING EN CONCLUSIE 121
4. VERSCHILLENDE TYPES VAN GENETISCHE DIAGNOSTIEK 121
4.1. KLASSIEKE DIAGNOSTIEK 121
4.2. PRENATALE DIAGNOSE 121
4.3. PREDICTIEF GENETISCH ONDERZOEK OF PRESYMPTOMATISCHE DIAGNOSE 121
4.4. CARRRIERTESTING OF DRAGERSCHAPDIAGNOSE 122
5. KOPPELINGSONDERZOEK 125
5.1. GENETISCHE KOPPELING 125
5.2. GENETISCHE KOPPELING EN INDIRECTE DNA DIAGNOSTIEK 128
HOOFDSTUK 6: KANKER IS EEN GENETISCHE AANDOENING 133
1. PROTO-ONCOGEN 134
2. TUMOR SUPPRESSOR GENEN 135
3. DNA MISMATCH REPAIR GENEN 139
HOOFDSTUK 7: MULTIFACTORIËLE ERFELIJKHEID 142
1. CONTINUE VARIABILITEIT: KWANTITATIEVE KENMERKEN 143
1.1. NORMALE VERDELING 144
1.2. CORRELATIE VAN EEN KENMERK BINNEN EEN FAMILIE 145
2. DISCONTINUE VARIABELEN: KWALITATIEVE KENMERKEN 146
3. NATURE EN NURTURE: BIJDRAGE VAN OMGEVINGSFACTOREN EN GENETISCHE FACTOREN, HERITABILITEIT 148
3.1. ADOPTIESTUDIES 149
3
,3.2. TWEELINGSTUDIES 149
4. HERABILITEIT 151
5. OMGEVINGSFACTOREN EN MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN 152
5.1. LIFE STYLE FACTOREN 153
5.2. VOEDING 154
6. GENEN & MULTIFACTORIËLE KENMERKEN EN AANDOENINGEN 155
6.1. VIA ASSOCIATIESTUDIES 155
7. ASSOCIATIE EN CAUSALITEIT: PATHOGENESE VAN MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN 159
8. KLINISCHE UTILITEIT VAN GENETISCHE TESTEN EN MULTIFACTORIËLE AANDOENINGEN? 163
8.1. BEPERKINGEN VAN HET MODEL VOOR MULTIFACTORIËLE ERFELIJKHEID 163
8.2. MONOGENE & MULTIFACTORIELE ERFELIJKHEID 165
8.3. POLYGENIC RISK SCORE 167
8.4. ZELDZAME VARIANTEN MET MATIG EFFECT 168
HOOFDSTUK 8: NIET-MENDELIAANSE ERFELIJKHEID 169
1. EPIGENETICA: GENOMISCHE IMPRINTING 169
1.1. EXPERIMENTELE EVIDENTIE VOOR GENOMISCHE IMPRINTING 169
1.2. MECHANISME VAN GENOMISCHE IMPRINTING 170
2. EPIGENETISCHE OVERERVING 175
2.1. EPIGENETISCHE CODE 175
2.2. INTERGENERATIONELE EFFECTEN 176
2.3. TRASGENERATIONELE EFFECTEN 177
3. MITOCHONDRIALE OVERERVING 178
3.1. OVERERVINGSPATROON 178
4. ONSTABIELE REPEAT SEQUENTIES 181
4.1. DE ZIEKTE VAN HUNTINGTON 181
4.2. ZIEKTE VAN STEINERT OF MYOTONE DYSTROFIE 183
4.3. FRAGIELE X-SYNDROOM 184
4.4. OORSPRONG VAN ONSTABIELE REPEAT ZIEKTES 186
4
,Inleiding
1. Indeling van de genetische aandoeningen
Indeling van de genetische aandoeningen kan gedaan worden volgens 3 categoriën:
1. CHROMOSOMALE AFWIJKINGEN vs GENAFWIJKINGEN
Chromosomale afwijkingen Genafwijkingen
Wat Structuur van de chromosomen Samenstelling van DNA
Techniek om type Chromosomen onderzoek DNA of moleculair onderzoek
mutatie = cytogenetica
Vroeger waren de technieken die in beide domeinen gebruikt worden totaal verschillend.
Dit onderscheid is aan het vervagen
2. VOLGENS HET OVERERVINGSPATROON
Mendeliaanse of monogene Autosomaal dominant
overerving (1 gen) Autosomaal recessief
X-gebonden (meestal recessief, soms dominant)
Polygene en multifactoriële Meerdere genen + beïnvloed door omgevingsgfactoren en lifestyle
overerving
Niet-mendeliaanse of niet- Mosaicisme – vooral kanker
traditionele overerving Genomische imprinting & epigenetica – zeldzaam, epigenetica?
Uniparentale disomie – zeer uitzonderlijk
Mitochondriële erfelijkheid – slechts enkele zeldzame aandoeningen
Onstabiele repeats – meerdere zeldzame aandoeningen
3. CONSTITUTIONEEL of VERWORVEN AANDOENINGEN
Constititioneel of germ-line Verworven
Genetische verandering ontstaan tijdens het
Genetische verandering (mutaties in de
leven, na de bevruchting (postzygotisch), maar
kiemcellijn) aanwezig in bevruchte eicel, en dus
in een gedeelte van de cellen (mozaicisme).
in alle lichaamscellen
Meest voorkomende: kanker
5
, 2. Stamboom
Symbolen:
Genetisch consult:
Wat doen we? Aanleiding hulpvraag
Stamboom - vruchtbaarheidsproblemen - Bepalen van herhalingsrisico
- uittekenen - miskramen? - Zijn er nog problemen te
- observeren, - Aangeboren aandoeningen verwachten?
interpreteren bvb hartafwijkingen, muco,.. - Wat is de oorzaak
- Cosanguiniteit? - “Geen, ik ben doorverwezen”
6
