Hoofdstuk 1. Regulatie van de normale glucosestofwisseling.
Samenvatting.
Het menselijke lichaam heeft een continue behoefte aan de toevoer van substraten,
afhankelijk van de energiebehoefte op dat moment. De basale glucosebehoefte van een
volwassene is circa 200 g per dag, waarvan 70% wordt gebruikt door het centraal
zenuwstelsel. Vanwege deze primaire glucosebehoefte wordt de plasmaglucosespiegel in de
normale fysiologie binnen strikte grenzen gehouden.
1. Inleiding.
Of de opslag of oxidatie van substraten overheerst, hangt af van de energiebehoefte op dat
moment.
Glycolyse en bètaoxidatie produceren beide uiteindelijk acetyl-CoA, een belangrijke cofactor
in de citroenzuurcyclus, het proces in de ademhalingsketen dat noodzakelijk is om ATP te
kunnen produceren.
2. De glucosestofwisseling in postprandiale toestand.
2.1. Verwerking van koolhydraten uit de maaltijd.
Koolhydraten leveren het grootste aandeel uit de maaltijd (40-75%). Wanneer de
extracellulaire glucoseconcentratie na de maaltijd stijgt, wordt glucose via GLUT-2
opgenomen in de bètacel van het pancreas, waar het leidt tot de productie en secretie van
insuline.
Als het eten door de dunne darm gaat, komt de secretie van darmhormonen, incretinen
(glucagon like peptide 1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)) op
gang, die een belangrijke rol spelen bij de verwerking van glucose, vet en eiwit, o.a. doordat
zij de insulinesecretie stimuleren.
De secretie van GLP-1 en GIP in combinatie met de stijging van de extracellulaire
glucoseconcentratie zorgen voor een optimale insulinerespons, die de postprandiale
glucosestijgingen na de maaltijd binnen normale grenzen houdt.
2.2. Insulinerespons op koolhydraten.
Als het extracellulaire glucose boven ongeveer 5 mmol/l komt, leidt dat tot opname van
glucose in de bètacel via GLUT-2.
Als de glucose is opgenomen in de cel, wordt het door glucokinase gefosforyleerd tot
glucose-6-fosfaat. De ATP/ADP-ratio stijgt, omdat de glycolyse ATP genereerd, wat leidt tot
sluiting van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen en depolarisatie van de plasmamembraan.
GLP-1 en GIP stimuleren de insulinesecretie via de aan G-eiwit gekoppelde GLP-1- en GIP-
receptoren op de bètacel.
De secretie van insuline wordt postprandiaal gestimuleerd door de invloed van het autonome
zenuwstelsel op de bètacel.
Aminozuren en vetzuren uit de voeding stimuleren ook de insulinesecretie.
Naast secretie uit granulae is gelijkmatige stimulatie van de synthese van insuline
noodzakelijk voor een optimale reactie op voedselinname.
, 2.3. Glucagonrespons op koolhydraten.
In de postprandiale toestand zal de glucagonsecretie uit de alfacellen geremd worden.
Insuline remt de glucagonsecretie door het induceren van hyperpolarisatie van de
celmembraan.
GLP-1 heeft een remmend effect:
- Direct: via de veronderstelde aanwezigheid van een GLP-1 receptor op de alfacel.
- Indirect: via het autonome zenuwstelsel en de stimulatie van de insulinesecretie.
Somatostatine stimuleert na binding aan de somatostatinereceptor op de alfacel de
hyperpolarisatie van de celmembraan.
Somatostatine remt de glucagonsecretie door verlaging van het cyclisch
adenosinemonofosfaat (cAMP).
Postprandiale stijging van de extracellulaire glucose remt de glucagonsecretie.
GLUT-1 brengt de glucose de alfacel binnen. De remming hiervan verloopt deels via de
intercellulaire verwerking van glucose en het daarbij gegenereerde ATP, maar het kan ook
zijn dat de remming het gevolg is van directe invloeden van glucose op de intracellulaire
calciumvoorraad. Indirect remt glucose de glucagonsecretie via stimulatie van de
insulinesecretie.
2.4. De anabole effecten van insuline.
Om de noodzakelijke lichamelijke inspanning te kunnen leveren, is er opslag van energie in
de vorm van triglyceriden en een beetje als glycogeen.
De lever.
In de postprandiale toestand moet de endogene glucoseproductie (EGP) door de lever
geremd worden.
Insuline: een viervoudige stijging van de insulineconcentratie brengt de EGP vrijwel
volledig tot stilstand.
o Direct: door remming van de glycogenolyse.
o Indirect: via verlagende effecten van insuline op voorlopers van de
gluconeogenese, nl:
Glycerol, vrije vetzuren en aminozuren, via remming van de lipolyse
en proteolyse.
De lever kan glucose opslaan in de vorm van glycogeen. Het opgenomen glucose wordt in
de hepatocyten met behulp van glucokinase gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat. Dit
stimuleert glycogeensynthase en brengt de glycogeensynthese op gang.
De skeletspier.
Ongeveer 80-90% van de glucose wordt in de skeletspieren opgenomen onder invloed van
hyperinsulinemie.
Een gezonde endotheelfunctie en microcirculatie zijn van essentieel belang om voldoende
insuline en glucose aan de spiercellen aan te bieden.
De translocatie van een voldoende hoeveelheid GLUT-4 en het autonome zenuwstelsel zijn
van belang voor de glucosehomeostase.
, Vetweefsel.
Insuline speelt een belangrijke rol als schakel tussen triglyceridenafbraak (lipolyse) en
triglyceridenaanmaak, via opname van glucose en vetzuren in de vetcel.
Glycerol-3-fosfaat en geactiveerde vetzuren zijn bouwstenen van triglyceriden. Het wordt
gemaakt uit intracellulair glucose.
De synthese van triglyceriden verloopt in een aantal stappen van geacyleerd glycerol-3-
fosfaat via diacylglycerol naar triacylglycerol.
De opslag van triglyceriden in adipocyten is belangrijk voor het behouden van een normale
glucosehomeostase.
Het centraal zenuwstelsel.
De glucoseopname in de hersenen is insulineonafhankelijk, maar in sommige delen komt
GLUT-4 tot uiting.
3. Glucoseproductie in de postabsorptieve toestand.
In de postabsorptieve toestand (na 4 uur vasten) is er geen glucoseaanbod uit de darm.
De plasmaglucoseconcentratie wordt bepaald door de EGP en de glucose-opname in de
perifere weefsels.
De insulinesecretie neemt af als gevolg van een dalende plasmaglucoseconcentratie.
De glucagonsecretie wordt gestimuleerd door de contraregulatoire hormonale respons, een
belangrijk proces in de glucosehomeostase. Dit respons bevordert de EGP en de lipolyse, en
daarmee de aanmaak van ATP.
In de postabsorptieve toestand wordt glucose geproduceerd in de lever en de nier.
3.1. Glycogenolyse.
De afbraak van glycogeen wordt door glycogeenfosforylase vergemakkelijkt, de debranching
enzymen zorgen ervoor dat glucose-1-fosfaat van glycogeen wordt afgesplitst. Glucose-1-
fosfaat wordt omgezet in glucose-6-fosfaat, en dat verlaat met behulp van glucose-6-
fosfatase als glucose de levercel via GLUT-2.
3.2. Gluconeogenese.
De verlaagde plasma-insuline en de verhoogde catecholamineconcentratie stimuleren de
lipolyse, waarbij de in het witte vetweefsel opgeslagen triglyceriden worden afgebroken tot
vrije vetzuren en glycerol.
- Lactaat en pyruvaat zijn intermediairen uit de glycolyse.
- Glucogene aminozuren worden vrijgemaakt door proteolyse.
- Lactaat en alanine worden allebei omgezet in pyruvaat.
Coricyclus.
Lactaat kan dienen als substraat voor de gluconeogenese. Als in de skeletspier glycolyse
plaatsvindt, maar de glucose niet verder kan worden geoxideerd, zal lactaat zich opstapelen
en de spiercel verlaten om daarna in de lever weer gebruikt te worden voor de
gluconeogenese.
Samenvatting.
Het menselijke lichaam heeft een continue behoefte aan de toevoer van substraten,
afhankelijk van de energiebehoefte op dat moment. De basale glucosebehoefte van een
volwassene is circa 200 g per dag, waarvan 70% wordt gebruikt door het centraal
zenuwstelsel. Vanwege deze primaire glucosebehoefte wordt de plasmaglucosespiegel in de
normale fysiologie binnen strikte grenzen gehouden.
1. Inleiding.
Of de opslag of oxidatie van substraten overheerst, hangt af van de energiebehoefte op dat
moment.
Glycolyse en bètaoxidatie produceren beide uiteindelijk acetyl-CoA, een belangrijke cofactor
in de citroenzuurcyclus, het proces in de ademhalingsketen dat noodzakelijk is om ATP te
kunnen produceren.
2. De glucosestofwisseling in postprandiale toestand.
2.1. Verwerking van koolhydraten uit de maaltijd.
Koolhydraten leveren het grootste aandeel uit de maaltijd (40-75%). Wanneer de
extracellulaire glucoseconcentratie na de maaltijd stijgt, wordt glucose via GLUT-2
opgenomen in de bètacel van het pancreas, waar het leidt tot de productie en secretie van
insuline.
Als het eten door de dunne darm gaat, komt de secretie van darmhormonen, incretinen
(glucagon like peptide 1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)) op
gang, die een belangrijke rol spelen bij de verwerking van glucose, vet en eiwit, o.a. doordat
zij de insulinesecretie stimuleren.
De secretie van GLP-1 en GIP in combinatie met de stijging van de extracellulaire
glucoseconcentratie zorgen voor een optimale insulinerespons, die de postprandiale
glucosestijgingen na de maaltijd binnen normale grenzen houdt.
2.2. Insulinerespons op koolhydraten.
Als het extracellulaire glucose boven ongeveer 5 mmol/l komt, leidt dat tot opname van
glucose in de bètacel via GLUT-2.
Als de glucose is opgenomen in de cel, wordt het door glucokinase gefosforyleerd tot
glucose-6-fosfaat. De ATP/ADP-ratio stijgt, omdat de glycolyse ATP genereerd, wat leidt tot
sluiting van de ATP-afhankelijke kaliumkanalen en depolarisatie van de plasmamembraan.
GLP-1 en GIP stimuleren de insulinesecretie via de aan G-eiwit gekoppelde GLP-1- en GIP-
receptoren op de bètacel.
De secretie van insuline wordt postprandiaal gestimuleerd door de invloed van het autonome
zenuwstelsel op de bètacel.
Aminozuren en vetzuren uit de voeding stimuleren ook de insulinesecretie.
Naast secretie uit granulae is gelijkmatige stimulatie van de synthese van insuline
noodzakelijk voor een optimale reactie op voedselinname.
, 2.3. Glucagonrespons op koolhydraten.
In de postprandiale toestand zal de glucagonsecretie uit de alfacellen geremd worden.
Insuline remt de glucagonsecretie door het induceren van hyperpolarisatie van de
celmembraan.
GLP-1 heeft een remmend effect:
- Direct: via de veronderstelde aanwezigheid van een GLP-1 receptor op de alfacel.
- Indirect: via het autonome zenuwstelsel en de stimulatie van de insulinesecretie.
Somatostatine stimuleert na binding aan de somatostatinereceptor op de alfacel de
hyperpolarisatie van de celmembraan.
Somatostatine remt de glucagonsecretie door verlaging van het cyclisch
adenosinemonofosfaat (cAMP).
Postprandiale stijging van de extracellulaire glucose remt de glucagonsecretie.
GLUT-1 brengt de glucose de alfacel binnen. De remming hiervan verloopt deels via de
intercellulaire verwerking van glucose en het daarbij gegenereerde ATP, maar het kan ook
zijn dat de remming het gevolg is van directe invloeden van glucose op de intracellulaire
calciumvoorraad. Indirect remt glucose de glucagonsecretie via stimulatie van de
insulinesecretie.
2.4. De anabole effecten van insuline.
Om de noodzakelijke lichamelijke inspanning te kunnen leveren, is er opslag van energie in
de vorm van triglyceriden en een beetje als glycogeen.
De lever.
In de postprandiale toestand moet de endogene glucoseproductie (EGP) door de lever
geremd worden.
Insuline: een viervoudige stijging van de insulineconcentratie brengt de EGP vrijwel
volledig tot stilstand.
o Direct: door remming van de glycogenolyse.
o Indirect: via verlagende effecten van insuline op voorlopers van de
gluconeogenese, nl:
Glycerol, vrije vetzuren en aminozuren, via remming van de lipolyse
en proteolyse.
De lever kan glucose opslaan in de vorm van glycogeen. Het opgenomen glucose wordt in
de hepatocyten met behulp van glucokinase gefosforyleerd tot glucose-6-fosfaat. Dit
stimuleert glycogeensynthase en brengt de glycogeensynthese op gang.
De skeletspier.
Ongeveer 80-90% van de glucose wordt in de skeletspieren opgenomen onder invloed van
hyperinsulinemie.
Een gezonde endotheelfunctie en microcirculatie zijn van essentieel belang om voldoende
insuline en glucose aan de spiercellen aan te bieden.
De translocatie van een voldoende hoeveelheid GLUT-4 en het autonome zenuwstelsel zijn
van belang voor de glucosehomeostase.
, Vetweefsel.
Insuline speelt een belangrijke rol als schakel tussen triglyceridenafbraak (lipolyse) en
triglyceridenaanmaak, via opname van glucose en vetzuren in de vetcel.
Glycerol-3-fosfaat en geactiveerde vetzuren zijn bouwstenen van triglyceriden. Het wordt
gemaakt uit intracellulair glucose.
De synthese van triglyceriden verloopt in een aantal stappen van geacyleerd glycerol-3-
fosfaat via diacylglycerol naar triacylglycerol.
De opslag van triglyceriden in adipocyten is belangrijk voor het behouden van een normale
glucosehomeostase.
Het centraal zenuwstelsel.
De glucoseopname in de hersenen is insulineonafhankelijk, maar in sommige delen komt
GLUT-4 tot uiting.
3. Glucoseproductie in de postabsorptieve toestand.
In de postabsorptieve toestand (na 4 uur vasten) is er geen glucoseaanbod uit de darm.
De plasmaglucoseconcentratie wordt bepaald door de EGP en de glucose-opname in de
perifere weefsels.
De insulinesecretie neemt af als gevolg van een dalende plasmaglucoseconcentratie.
De glucagonsecretie wordt gestimuleerd door de contraregulatoire hormonale respons, een
belangrijk proces in de glucosehomeostase. Dit respons bevordert de EGP en de lipolyse, en
daarmee de aanmaak van ATP.
In de postabsorptieve toestand wordt glucose geproduceerd in de lever en de nier.
3.1. Glycogenolyse.
De afbraak van glycogeen wordt door glycogeenfosforylase vergemakkelijkt, de debranching
enzymen zorgen ervoor dat glucose-1-fosfaat van glycogeen wordt afgesplitst. Glucose-1-
fosfaat wordt omgezet in glucose-6-fosfaat, en dat verlaat met behulp van glucose-6-
fosfatase als glucose de levercel via GLUT-2.
3.2. Gluconeogenese.
De verlaagde plasma-insuline en de verhoogde catecholamineconcentratie stimuleren de
lipolyse, waarbij de in het witte vetweefsel opgeslagen triglyceriden worden afgebroken tot
vrije vetzuren en glycerol.
- Lactaat en pyruvaat zijn intermediairen uit de glycolyse.
- Glucogene aminozuren worden vrijgemaakt door proteolyse.
- Lactaat en alanine worden allebei omgezet in pyruvaat.
Coricyclus.
Lactaat kan dienen als substraat voor de gluconeogenese. Als in de skeletspier glycolyse
plaatsvindt, maar de glucose niet verder kan worden geoxideerd, zal lactaat zich opstapelen
en de spiercel verlaten om daarna in de lever weer gebruikt te worden voor de
gluconeogenese.
