In dit document vind je een beknopte, maar volledige samenvatting van alle slides van het vak farmacologie en farmacokinetiek dat gegeven wordt in het eerste semester van de tweede fase Farmaceutische wetenschappen door prof. P. Annaert.
Algemene farmacologie en farmacokinetiek (3SP)
SET 1
H1: INLEIDING
- farmacologie = de leer van de GM
- farmacotherapie = behandeling van patiënt o.b.v. kennis uit farmacotherapie -> leeftijdsafhankelijk!
o clausaal: gericht op oorzaak (bv. antibiotica)
o symptomatisch: gericht op symptomen (bv. pijnstillers)
o substitutie: stof toedienen ter vervangen van stof die niet meer aanwezig is (bv. insuline toedienen bij diabetes)
- farmacometrie = kwantitatieve farmacologie -> voorspellingen maken a.d.h.v. wiskundige modellen en simulaties (ilustratie -> PrtSc)
- parameters therapeutisch effect: o intrinsieke farmacologische activiteit
o farmacokinetisch profiel: concentratie en tijd waar concentratie van toepassing is
(concentratie doelweefsel niet meetbaar -> concentratie in bloedbaan meten, niet gelijk wel vergelijkbaar)
- ideaal GM = werkzaam, stabiel, opname na orale toediening, krachtig en selectief, 1x/dag dosis en niet giftig
- farmacokinetiek: <-> farmacodynamiek:
o ‘Wat doet het lichaam met het GM?’ o ‘Wat doet het GM met het lichaam?’
o ADME (absorptie, distributie, metabolisme en excretie) o gewenste- (efficiëntie) en ongewenste effecten (toxiciteit)
- lokale toediening: GM afleveren bij doelwit (bv. aerosol, dermatica, antihelminthica (= tegen worminfecties)…)
- systemische toediening: systemische blootstelling (ADME)
- overzicht ADME: 1. toediening: EV (enteraal) IV (parenteraal)
2. absorptie: ja nee
3. distributie: evenwicht tussen gebonden-ongebonden GM en tussen bloedbaan-GM
4. excretie: via metabolisme of rechtstreeks afgescheiden via bv. urine
- concentratie-tijdsprofielen (systemisch):
UAC = area under curve eliminatie + absorptie =
-> maat voor blootstelling plasmaconcentratie
H2: INTESTINALE ABSORPTIE VAN GM
3.1 MECHANISMEN NA ORALE TOEDIENING
3.1.1 Biologische beschikbaarheid
F = de fractie van de toegediende dosis die onveranderd de systemische circulatie bereikt en de snelheid waarmee dit gebeurd
𝑨𝑼𝑪𝒑𝒐 𝑫𝒊𝒗 𝑨𝑼𝑪𝑿
- in theorie: F = fa . fg . fh = Fg . fh (zie p. 32) in praktijk: Fabs (%) = . . 𝟏𝟎𝟎 en Frel (%) = . 𝟏𝟎𝟎
𝑨𝑼𝑪𝒊𝒗 𝑫𝒑𝒐 𝑨𝑼𝑪𝒓𝒆𝒇
- bepalende factoren: deeltjesgrootte, kirstalstructuur, mate van kristalhydratie, zout-/estervorm… (p. 36)
- generische substitutie: mag enkel als de twee preparaten bio-equivalent zijn (vergelijkbare biologische beschikbaarheid)
3.1.2 Ter hoogte van de dunne darm
1. desintegratie (afhankelijk van oplosbaarheid)
2. diffusie (afhankelijk van permeabiliteit) of actief transport
[3. metabolisme/complexatie]
3.1.3 Wet van Fick --> J = Pm (Sdarm lumen – Cu,bloed)
3.1.4 Invloed doseervormen
- maagsapresistente-/enteric coated formuleringen: bv. acetylsalicylzuur
- controlled release formuleringen: bv. theofylline
3.2. FACTOREN DIE ABSORPTIE BEÏNVLOEDEN
transportroutes: 1. transcellulair: stof door cel
2. paracellulair: stof door waterig kanaal tussen enterocyten
3. transcytose: stof in cel via vesikels
4. carrier-gemedieerd: influx via transporters (actief)
5. efflux-mechanismen: verbindingen die als lichaamsvreemd gezien worden, actief naar buiten gebracht
6. stof gemetaboliseerd door enterocyt en metaboliet raakt in cel
3.2.1 Oplosbaarheid
Wet van Fick: J = Pm (Sdarm lumen – Cu,bloed)
- Cu, bloed << Cdarm lumen --> concentratiegradiënt
- supersaturatie-effect (maag: base geprotoneerd -> zoutvorming -> beter oplosbaar (dia 43 set 1))
- intestinaal lumen bevat niet alleen water (vetrijke voeding -> galblaas: galzouten/-zuren -> oplosbaarheid vetten neemt toe)
1
, 3.2.2 Absorptie oppervlak (maag-darm)
maag: 1ste vertering, geen vergroting
darm: 2de vertering, 10x opp. vergroting (cilinder < folds of kerckring < villi < microvilli)
3.2.3 Permeabiliteit (transcellulair transport -> diffusie)
Wet van Fick: Pm = D/d . P
- partitiecoëfficiënt (lipofiliciteit): hoge- (logP 1-4) en lage permeabiliteit (logP < 0)
1
- distributiecoëfficiënt (lipofiliciteit en ionisatiegraad): 𝑙𝑜𝑔𝐷𝑧𝑢𝑢𝑟,𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔𝑃 + 𝑙𝑜𝑔
1+10𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎
1
𝑙𝑜𝑔𝐷𝑏𝑎𝑠𝑒,𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔𝑃 + 𝑙𝑜𝑔
1+10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻
caco-2 model!
𝐶𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
ionisatiegraad: Henderson-Hasselbalch vergelijking -> 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + 𝑙𝑜𝑔 (voor zuren, voor basen conc. omgekeerd!!)
𝐶𝑛𝑖𝑒𝑡−𝑔𝑒ï𝑜𝑛𝑖𝑠𝑒𝑒𝑟𝑑
pKa-waarden: sterk zuur < 1 en sterke base > 13!!
voor een niet-geïnoseerd GM is logP ≈ logP
- pH partitietheorie: GM concentreren zich aan de kant waar ze meest geïoniseerd worden
--> ‘ion trapping’: zure GM stapelen op in alkalisch milieu en basische GM in zuur milieu
3.2.4 Metaboliserende enzymen: beperken systemische beschikbaarheid GM door ze enzymatisch af te breken vooraleer ze circulatie bereiken
vnl. CYP3A4 in darmwand (CYP = cytochroom P450): bv. felodipine (Ca2+-kanaalblokker -> behandeling hypertensie)
-> onderhevig aan inhibitie door furanocoumarines in pompelmoessap -> plotse stijging bio. beschikbaarheid felodipine en talinolol (dia 138)
ook trypsine/esterase in dunne darm lumen of microbiële enzymen in dikke darm: zie voorbeelden p. 55-56!!
3.2.5 Transportmoleculen (carriers)
Superfamilies:
ABC-superfamilie (ATP-binding cassette): primaire actieve (efflux) transporters -> bv. P-gp (afgenomen F en resistentie tumorcellen aan cytostatica)
SLC- (solute carrier): zowel faciliterende- als actieve transporters
SLCO- (solute carrier organic anion) en OATP-superfamilie (organic anion transporting polypeptides): Na+-onafhankelijk (opname) transport van amfifiele
organische stoffen -> OATP2B1 (in lever en darm) en OATP1A2 (in bloed-hersenbarrière, enterocyten en distale nefronen)
Transportmechanismen:
actieve transporters: tegen concentratie gradiënt in -> primaire-: generen zelf energie (ABC)
-> secundaire-: gebruiken energie uit gradiënt gegenereerd door primaire- (sym-/antiporter)
inhibitie door competitie: bv. probenicib inhibeert renale excretie van penicilline
Opnametransporters: nutriënten uit voeding en sommige GM indien ze voldoende gelijkenis vertonen met nutriënten
(bv. L-DOPA gelijkt op fenylalanine en prodrug valaciclovir op di-/tripeptide -> transport via PEPT1 (grotere bio. beschikbaarheid dan GM acyclovir)
𝑱𝒎𝒂𝒙 𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏
-> combinatie wet van Fick en Michaelis-Menten vergelijking: 𝑱𝒕𝒐𝒕𝒂𝒂𝒍 = 𝑷𝒎 𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏 +
𝑲𝒎 +𝑪𝒅𝒂𝒓𝒎 𝒍𝒖𝒎𝒆𝒏
Effluxtransporters: vnl. door ABC-transporters -> P-glycoproteïne: zorgt voor gedaalde biologische beschikbaarheid GM (en resistentie)
P-gp inhibitoren: bv. het GM cyclosporine A en synthetische- o.a. valspodar, tariquidar… en natuurlijke- o.a. digoxine en antipyrine
P-gp inductoren: bv. rifampicine -> transcriptie P-gp-gen stijgt
functies P-gp: transport van o.a. corticosteroïden en digoxine in de nieren en bescherming centrale zenuwstelsel tegen ongewenste toegang GM
andere voorbeelden: MRPs (multidrug resistance related protein, ABCC) en BCRP (breast cancer resistance protein, ABCG2)
3.3 BIOFARMACEUTISCH CLASSIFICATIESYSTEEM (BCS)
klasse 1: hoge S en hoge P (in vitro – in vivo correlaties te klasse 2: lage S en hoge P (IVIVC mogelijk)
verwachten als dissolutiesnelheid trager is dan maaglediging) - metabolisme
- metabolisme - darm: transporter effecten domineren
- transporter effecten minimaal in darm en lever - lever: opname en efflux transporters belangrijk
klasse 3: hoge S en lage P (IVIVC onwaarschijnlijk) klasse 4: lage S en lage P (IVIVC niet te verwachten)
- renale en gal eliminatie van onveranderd GM - renale en gal eliminatie van onverander GM
- absorptie domineert - absorptie en efflux transporters belangrijk
cc
3.4 INTERFERERENDE FACTOREN
- gastro-intestinale motiliteit:
o maaglediging (0-3h): vertraagde absorptie (inname voedsel, liggen, bep. GM) en versnelde (nuchter, bep. GM en ziekten)
bv. paracetamol: toedienen van stof die maaglediging bevordert (methoclopramide) -> piek sneller/hoger (Tmax↘ + Cmax↗)
toedienen van stof die maaglediging vertraagt (propantheline) -> piek trager/lager
o darmmotiliteit (9-12h): toename -> onvolledige opname en afname -> kan opname slecht vetoplosare GM verbeteren
- voedsel -> maaglediging vertraagd -> piek later en lagen
-> sommige slecht oplosbare lipofiele GM beter opgenomen indien vetrijke maaltijd (galproductie -> emulgerend)
bv. pozaconazole en danazol
(-> pH↗, adsorptie aan vezels of doorbloeding↗)
- gastro-interstinaal metabolisme/transport: metaboliserende enzymen en effluxtransporters
- bloeddebiet: bij inname voedsel stijgt debiet en bij hartinsufficiëntie daalt debiet
2
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller irisvl. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $9.71. You're not tied to anything after your purchase.
