Werkcollege 1
Opdracht 1
Er komt een jonge vrouw (25 jaar, 62 kg, 173 cm) op het spreekuur bij de huisarts met hoofdpijn. Zij
blijkt met gladheid een val te hebben gemaakt met de fiets en is met haar hoofd tegen de stoeprand
gekomen. Nadat de huisarts heeft vastgesteld dat er geen ernstige afwijkingen zijn, wordt
paracetamol als pijnstiller voorgeschreven.
Paracetamol wordt gedoseerd in tabletten van 500 mg. Verder zijn de navolgende gegevens bekend:
minimaal effectieve plasmaconcentratie (Cmec) = 5 mg/L, toxische concentratie (Ctox) = 120 mg/L,
t1/2 = 2,5 uur, verdelingsvolume (Vd) = 0,8 – 1,0 L/kg en biologische beschikbaarheid (F) = 90-100%.
Maak op basis van bovenstaande gegevens een grove schatting welke handzame
dosis er kan worden geven om boven de minimaal effectieve plasmaconcentratie te
komen.
D = Vd * C0
Vd = 0.9 * 62 = 55.8 L
C0 = 5 mg/L
D = 55.8 * 5 = 279 mg.
Één tablet van 500 mg is dus voldoende.
Maak een grove schatting van de plasmaconcentratie bij deze patiënte 5 uur na
inname van deze dosis. Verklaar je antwoord.
Bij een dosis van 500 mg is er na 2,5 uur nog de helft over: 250 mg. Na weer 2,5 uur (5 uur
na inname) is er weer de helft vanaf: 125 mg. Het verdelingsvolume blijf 55,8 L. ,8 =
2.24 mg/L.
Bij controle blijkt dat er een fout is gemaakt bij de invoer van de gegevens in het
medicatiesysteem van de apotheek. Het blijkt om een andere patiënte te gaan met de
navolgende patiëntkarakteristieken: 25 jaar, 90 kg, 193 cm. Welke handzame dosis
dient deze patiënte te krijgen om boven de minimaal effectieve plasmaconcentratie te
komen?
D = Vd * C0
Vd = 0.9*90 = 81 L
D = 81 * 5 = 405 mg.
Eén tablet is alsnog genoeg.
Opdracht 2
Enkele weken nadat de heer Pieterse een niertransplantatie heeft ondergaan, ontdekt hij witte vlekjes
in zijn mond en op zijn tong. Zijn behandelend arts vermoedt een orofaryngeale candidose (spruw) en
besluit de heer Pieterse fluconazol te geven. Dit generieke geneesmiddel behoort tot de triazolen en
is een krachtige en specifieke remmer van de sterolsynthese van de schimmel.
Fluconazol wordt toegediend middels een intraveneus infuus van 200 mg/uur gedurende 60 min,
waarbij de volgende plasmaconcentraties werden bepaald. Fluconazol heeft een verdelingsvolume
van ca. 0,9 L/kg lichaamsgewicht.
1
,Teken de plasmaconcentratie-versus-tijd curve op zowel lineaire als
semilogaritmische schaal.
Volgt fluconazol 0de of 1ste orde kinetiek?
1e orde kinetiek.
Vanaf het tijdstip dat het infuus werd gestart (t = 0 uur) t/m t = 1 uur loopt stijgt de
plasmaconcentratie van fluconazol. Wat is hiervan de oorzaak?
Er vindt dan ophoping van flucanazol plaats.
Welke deel van de curve kun je associëren met de eliminatie?
Het deel na de top, nadat het infuus is gestopt.
Bereken, rekening houdend met je antwoord op onderdeel B, de volgende
farmacokinetische parameters: ke, t1/2 en Cltot. Geef de correcte eenheden hierbij.
Lineaire regressie vanaf t = 1 uur met Ln C waarden:
A = 1.9936
B = -0.195668
Dus Ke = 0.196 uur-1
t1/2 = ln .196 = 3.5 uur
Cltot = Ke * Vd = 0.196 * 0.9 = 0.176 L/uur per kg lichaamsgewicht.
Opdracht 3
Voor de ontwikkeling van een nieuw lorazepampreparaat is een
dierstudie gedaan om de farmacokinetische processen van deze
stof te kunnen bepalen. Hierbij werd bij zes mannelijke
Sprague-Dawley ratten (gemiddeld lichaamsgewicht = 270 gr) in de
rechter vena jugularis (halsvene) een canule (buisje) aangebracht.
Elke rat kreeg een intra-arteriële injectie met een steriele
zoutoplossing met daarin lorazepam (0,1 mg/kg). Op verschillende
momenten na de toediening van lorazepam werd veneus bloed
2
, (250 µl) afgenomen uit de vena jugularis. De bloedmonsters werden gedurende 5 min gecentrifugeerd
bij 10.500 g, waarna het plasma werd gebruikt om de plasmaconcentraties van lorazepam te bepalen
met behulp van HPLC. In nevenstaande tabel zijn de gemiddelde plasmaconcentraties van lorazepam
weergegeven.
Zet de bovenstaande meetresultaten uit op een semi-logaritmische schaal.
Bereken de navolgende farmacokinetische parameters van lorazepam:
plasma-halfwaardetijd (uur), verdelingsvolume (L/kg lichaamsgewicht), oppervlakte
onder de curve (ng*uur/mL) en totale plasmaklaring (mL/uur).
t1/2 = 45 min = 0.75 uur
Ke = ln .75 = 0.924 uur-1
C0 = 30 ng/ml
Dosis = 0.1 mg/kg * 0.27 kg = 0.027 mg = 27000 ng
Vd = Dosis / C0 = = 900 ml / 270 g = 3.33 ml/kg
Cltot = Ke * Vd = 0.924 * 900 = 831.6 ml/uur
AUC = D / Cltot = .6 = 32.5 mg*uur/ml
Werkcollege 2
Opdracht 1
Leg in eigen woorden uit wat het verschil tussen de farmaceutische beschikbaarheid
en de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel is.
Farmaceutische beschikbaarheid = fractie van dosis die vrij komt en geschikt is voor
absorptie.
Biologische beschikbaarheid = fractie van dosis farmacon die onveranderd in de
algemene circulatie verschijnt.
Opdracht 2
De pKa en de log P zijn belangrijke parameters voor de absorptie van farmaca in het lichaam. Ook
kunnen deze parameters vaak voorspellen in welk lichaamscompartiment een geneesmiddel
(voornamelijk) geabsorbeerd zal worden.
3
Opdracht 1
Er komt een jonge vrouw (25 jaar, 62 kg, 173 cm) op het spreekuur bij de huisarts met hoofdpijn. Zij
blijkt met gladheid een val te hebben gemaakt met de fiets en is met haar hoofd tegen de stoeprand
gekomen. Nadat de huisarts heeft vastgesteld dat er geen ernstige afwijkingen zijn, wordt
paracetamol als pijnstiller voorgeschreven.
Paracetamol wordt gedoseerd in tabletten van 500 mg. Verder zijn de navolgende gegevens bekend:
minimaal effectieve plasmaconcentratie (Cmec) = 5 mg/L, toxische concentratie (Ctox) = 120 mg/L,
t1/2 = 2,5 uur, verdelingsvolume (Vd) = 0,8 – 1,0 L/kg en biologische beschikbaarheid (F) = 90-100%.
Maak op basis van bovenstaande gegevens een grove schatting welke handzame
dosis er kan worden geven om boven de minimaal effectieve plasmaconcentratie te
komen.
D = Vd * C0
Vd = 0.9 * 62 = 55.8 L
C0 = 5 mg/L
D = 55.8 * 5 = 279 mg.
Één tablet van 500 mg is dus voldoende.
Maak een grove schatting van de plasmaconcentratie bij deze patiënte 5 uur na
inname van deze dosis. Verklaar je antwoord.
Bij een dosis van 500 mg is er na 2,5 uur nog de helft over: 250 mg. Na weer 2,5 uur (5 uur
na inname) is er weer de helft vanaf: 125 mg. Het verdelingsvolume blijf 55,8 L. ,8 =
2.24 mg/L.
Bij controle blijkt dat er een fout is gemaakt bij de invoer van de gegevens in het
medicatiesysteem van de apotheek. Het blijkt om een andere patiënte te gaan met de
navolgende patiëntkarakteristieken: 25 jaar, 90 kg, 193 cm. Welke handzame dosis
dient deze patiënte te krijgen om boven de minimaal effectieve plasmaconcentratie te
komen?
D = Vd * C0
Vd = 0.9*90 = 81 L
D = 81 * 5 = 405 mg.
Eén tablet is alsnog genoeg.
Opdracht 2
Enkele weken nadat de heer Pieterse een niertransplantatie heeft ondergaan, ontdekt hij witte vlekjes
in zijn mond en op zijn tong. Zijn behandelend arts vermoedt een orofaryngeale candidose (spruw) en
besluit de heer Pieterse fluconazol te geven. Dit generieke geneesmiddel behoort tot de triazolen en
is een krachtige en specifieke remmer van de sterolsynthese van de schimmel.
Fluconazol wordt toegediend middels een intraveneus infuus van 200 mg/uur gedurende 60 min,
waarbij de volgende plasmaconcentraties werden bepaald. Fluconazol heeft een verdelingsvolume
van ca. 0,9 L/kg lichaamsgewicht.
1
,Teken de plasmaconcentratie-versus-tijd curve op zowel lineaire als
semilogaritmische schaal.
Volgt fluconazol 0de of 1ste orde kinetiek?
1e orde kinetiek.
Vanaf het tijdstip dat het infuus werd gestart (t = 0 uur) t/m t = 1 uur loopt stijgt de
plasmaconcentratie van fluconazol. Wat is hiervan de oorzaak?
Er vindt dan ophoping van flucanazol plaats.
Welke deel van de curve kun je associëren met de eliminatie?
Het deel na de top, nadat het infuus is gestopt.
Bereken, rekening houdend met je antwoord op onderdeel B, de volgende
farmacokinetische parameters: ke, t1/2 en Cltot. Geef de correcte eenheden hierbij.
Lineaire regressie vanaf t = 1 uur met Ln C waarden:
A = 1.9936
B = -0.195668
Dus Ke = 0.196 uur-1
t1/2 = ln .196 = 3.5 uur
Cltot = Ke * Vd = 0.196 * 0.9 = 0.176 L/uur per kg lichaamsgewicht.
Opdracht 3
Voor de ontwikkeling van een nieuw lorazepampreparaat is een
dierstudie gedaan om de farmacokinetische processen van deze
stof te kunnen bepalen. Hierbij werd bij zes mannelijke
Sprague-Dawley ratten (gemiddeld lichaamsgewicht = 270 gr) in de
rechter vena jugularis (halsvene) een canule (buisje) aangebracht.
Elke rat kreeg een intra-arteriële injectie met een steriele
zoutoplossing met daarin lorazepam (0,1 mg/kg). Op verschillende
momenten na de toediening van lorazepam werd veneus bloed
2
, (250 µl) afgenomen uit de vena jugularis. De bloedmonsters werden gedurende 5 min gecentrifugeerd
bij 10.500 g, waarna het plasma werd gebruikt om de plasmaconcentraties van lorazepam te bepalen
met behulp van HPLC. In nevenstaande tabel zijn de gemiddelde plasmaconcentraties van lorazepam
weergegeven.
Zet de bovenstaande meetresultaten uit op een semi-logaritmische schaal.
Bereken de navolgende farmacokinetische parameters van lorazepam:
plasma-halfwaardetijd (uur), verdelingsvolume (L/kg lichaamsgewicht), oppervlakte
onder de curve (ng*uur/mL) en totale plasmaklaring (mL/uur).
t1/2 = 45 min = 0.75 uur
Ke = ln .75 = 0.924 uur-1
C0 = 30 ng/ml
Dosis = 0.1 mg/kg * 0.27 kg = 0.027 mg = 27000 ng
Vd = Dosis / C0 = = 900 ml / 270 g = 3.33 ml/kg
Cltot = Ke * Vd = 0.924 * 900 = 831.6 ml/uur
AUC = D / Cltot = .6 = 32.5 mg*uur/ml
Werkcollege 2
Opdracht 1
Leg in eigen woorden uit wat het verschil tussen de farmaceutische beschikbaarheid
en de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel is.
Farmaceutische beschikbaarheid = fractie van dosis die vrij komt en geschikt is voor
absorptie.
Biologische beschikbaarheid = fractie van dosis farmacon die onveranderd in de
algemene circulatie verschijnt.
Opdracht 2
De pKa en de log P zijn belangrijke parameters voor de absorptie van farmaca in het lichaam. Ook
kunnen deze parameters vaak voorspellen in welk lichaamscompartiment een geneesmiddel
(voornamelijk) geabsorbeerd zal worden.
3
