Summary
Samenvatting Medische Genetica 2
- Course
- Institution
- Book
Samenvatting van hoofdstuk 11, 12, 13, 15 en 16. Inclusief aantekeningen uit de lessen. Ook twee oefententamens bijgevoegd.
[Show more]
Connected book
Book Title:
Author(s):
- Edition:
- ISBN:
- Edition:
Seller
Follow
judith-ijkema
Reviews received
Content preview
Medische Genetica 2Lesstof uit: Nussbaum et al. (2015) Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 8th ed.
ISBN : 9781437706963
C11 Principles of Molecular disease: lessons from the hemoglobinopathies
C12 The molecular, biochemical, and cellular basis of genetic disease
C13 The treatment of genetic disease
C15 prenatal diagnostics
C16 Cancer genetics and genomics
Les 1: principles of molecular disease
Verschillende soorten muaties:
- puntumutatie
- Missense: veranderd az codon. UUU (Phe) UUA (Leu) is een ander codonNiet elke plek is
even gevoelig. De laatste is het gevoeligst voor mutaties = Wobble positie.
- Nonsens: codon veranderd in een stop-codon. (dus verkort aminozuur).
- Silent: geen az-verandering. (uau veranderd in uac = beide Tyr)
- Transities: pur pur of pyr pyr
- Transversies: pur pyr of pyr pur
- Inserties/deleties: kunnen tot frameshifts leiden. = compleet nieuw eiwit.
Je hebt 64 mogelijke ondons waarvan 3 stopcodons zijn. De kans op een stopcodon is 3/64, maar
door de wobble positie kan dit ook eerder gebeuren. Een stopcodon kan bijvoorbeeld ook ontstaan
door een frame shift.
3 stopcodons: UAA, UAG, UGA
Gen structuur: consequenties van gen mutaties
Kozak sequence = start punt. Waar de vertaling naar mRNA begint.
De plek waar in een gen de mutatie optreedt, bepaalt het effect van het eiwit op de rest van de
celprocessen.
- In de promoter/enhancer = startmotor van je gen. Effect is andere genexpressie niveau. Als
de promotor niet meer werkt kan het zijn dat het heel gen niet meer afgelezen wordt of
geheel anders. (Zeldzaam is dat het ervoor kan zorgen dan het gen juist meer wordt
afgeschreven, vaak bij een virus).
- 5’UTR, 3’UTR: ander genexpressie niveau.
- Exon: ander polypeptide (protein).
- Midden in een intron: geen effect
- Intron-exon boundaries: ander polypeptide (protein).
- Wel bij de grens tussen intron en exonen = grensgebieden die juist gevoelig zijn voor
mutaties. Splicing gaat niet altijd goed waardoor je eiwitten krijgt die je niet wil hebben.
Het effect van mutaties op eiwit functie
Vanuit de functie van het eiwit gezien zijn er 4 typen mutaties:
1. Verlies van of functie mutatie eiwit werkt niet meer.
Meestal als gevolg van mutatie in de coding sequence (donkerblauwe).
, Kan ook in regulatoire sequentie (UTR, intron/exon baudaries).
Verlies van functie door een deletie, veroorzaakt een verlaging in deze gen dosis, is een
voorbeeld van Alfa-thalassemias, wat meestal effect heeft op een deletie op een alfa-
globuline. Maar ook een deletie in een choromosoom, zoals een monosomie (Turner
syndroom). Ook somatische mutaties (zijn vaak deleties) die voorkomen in het
tumorsuppressorgen van kankers, zoals retinoblastoom.
2. Toename van functie mutatie eiwit werkt versterkt.
Twee typen toename van functie mutatie:
o Mutaties die de normale functie van een eiwit verhogen: Mutaties die het
biochemische fenotype veranderen. Meestal door puntmutaties in de coderende
sequentie. Voorbeeld is Achondroplasia.
o Mutaties die de productie van een normaal eiwit verhogen. Eiwit moet dan wel
normaal al aanwezig zijn anders valt het onder ectopische expressie.
Meestal door mutaties in promoter regionen en andere regulatorie sequenties.
Trisomie wordt er ook onder gerekend.
3. Nieuwe eigenschap eiwit krijgt nieuwe functie.
Mutaties die het biochemische fenotype veranderen. Zeldzaam (voorbeelden: sickle cell
anemie, ziekte van huntington).
Meestal door mutatie in de coderende sequentie.
4. Misexpression incorrecte expressie.
Verkeerde plaats: ectopische expressie. (Gen voor eiwit waarmee je kleur kan zien in je ook
komt bijvoorbeeld in je teen tot uiting).
Verkeerde moment: heterochronische expressie.
Komt veel bij kanker voor (oncogenes). Mutateis in promoterregio’s. Ook epigenetica (dus
geen genmutatie) erg belangrijk. (verlies methylatie patronen).
Voorbeelden hiervan zijn canker of erfelijke persistence of HbF
Het effect van mutaties op eiwit functie.
Goed overzicht maar niet altijd is
alles in 1 hokje te plaatsen.
Vb. mutant eiwit met meer
suikergroepen wort daardoor
instabiel en komt minder tot
expressie.
Hoe mutaties de vorming van biologisch normale eiwitten verstoren.
Om een biologisch actief eiwit te vormen (zoals het hemoglobine molecuul) ,moet informatie worden
getranscribeerd van de nucleotidesequentie van het gen naar het mRNA en vervolgens worden
vertaald in het polypeptide, dat vervolgens progressieve stadia van rijping ondergaat.
,Mutaties kunnen elk van deze stappen verstoren. Afwijkingen worden in vijf van deze stadia
geïllustreerd door verschillende hemoglobinopathieën; de andere worden later in hoofdstuk 12
gepresenteerd.
Het kan bij elke stap fout gaan: Transcriptie translatie protein folding post-translational
modification quatinary structure formation subcellular localization cofactor binding
function of correct protein correct degradation.
De relatie tussen genotype en fenotype bij genetische ziekten.
Variatie in het klinische fenotype waargenomen bij een erfelijke ziekte kan een van de volgende 3
genetische verklaringen zijn, namelijk: = Genetische heterogeniteit:
1. Allelische heterogeniteit
2. Locus heterogeniteit
3. Het effect van modificerende genen.
Genetische heterogeniteit is een tweede complicerende factor bij het opsporen van mutaties:
verschillende genen kunnen afzonderlijk verantwoordelijk zijn voor hetzelfde ziektebeeld. Vb is
erfelijke borst en ovarium kanker, waarvoor twee risicogenen BRCA1 en BRCA2 zijn geïdentificeerd.
Allelische heterogeniteit:
= meerdere allelen op een enkel locus.
Het vermogen van verschillende mutaties binnen hetzelfde gen om dezelfde ziekte te veroorzaken.
Productie van een vergelijkbaar fenotype door verschillende allelen binnen hetzelfde gen. Dit duidt
op de mogelijkheid van meerdere verschillende mutaties in hetzelfde gen. Veel van de mutaties zijn
wijzigingen of veranderingen van één nucleotide.
Allelische heterogeniteit kan om verschillende redenen ontstaan: Natuurlijke selectie, exogenen
mutagene agentia, genetische drift of genetische migratie.
- Voorbeeld is Cystic fibrosis. Verschillende mutaties binnen het CFTR-gen kunnen CF
veroorzaken. Een ander voorbeeld is Alkaptonurie (zeldzame genetische ziekte)
Locus heterogeniteit:
Het vermogen is van mutaties in een aantal verschillende genen om dezelfde ziekte te veroorzaken.
Mutaties in meer dan één locus kunnen resulteren in een specifieke klinische aandoening =
locusheterogeniteit. het vermogen om een vergelijkbaar genotype of identieke fenotypes te
produceren door middel van mutaties in een aantal verschillende genen.
Vb. Cornelia de lange-syndroom. De ziekte kan worden veroorzaakt via een enkele mutatie in vijf
verschillende genen.
Vb. Thalassemie kan het gevolg zijn van mutaties in de beta-globine of in de alfa-globineketen.
Hemoglobine
>5% van de populatie is een carrier voor een mutant allel. Hemoglobine is een belangrijke zuurstof
drager. Bestaat uit 4 subunits: twee alpha en twee beta globuline/ketens. Elk subunit is
samengesteld uit een: polypeptideketen, globine, en een prosthetische groep = Heem = ijzer
bevattend pigment dat combineert met zuurstof om het molecuul zijn zuurstof transporterend
vermogen te geven.
HbA = volwassen humaan hemoglobine, heeft een α2β2-structuur. Vier ketens zijn in elkaar
gevouwen en vormen een bolvormige tetrameer.
4 subunits Heme groep
, Alfa subunits rood en beta blauw. Heem groepen in groen.
Mutaties die dit tetrameer verstoren hebben altijd
pathologische gevolgen. Mutaties die een aminozuur vervangen of een van de niet-polaire resten
vervangen, veroorzaken waarshijnlijk een hemoglobineopathie. Zoals alle eiwitten heeft globine ook
gevoelige en ongevoelige gebieden voor de effecten van de mutaties.
Verschillende soorten globuline genen:
De genen voor alfa en alfa-achtige keten zijn geclusterd in chromosoom 16. Op elke homoloog zijn
twee identieke Alfa-globinegenen, aangeduid als afla1 en alfa 2.
De beta- en beta-achtige ketens zijn gelokaliseerd op chromosoom 11.
Meerdere typen hemoglobine: Globin switching
Soort schakelunit: kan op verschillende momenten de
verschillende genen die coderen voor verschillende
hemoglobine aanzetten.
De volgorde van de genen is hetzelfde als de genexpressie
sequentie.
Typen:
- Hb Gower 1 = 2 Zeta + 2 Epsilon ketens
- Hb Gower 2 = 2Alfa + 2 Epsilon ketens
- Hb Portland = 2 Zeta + 2 Gamma ketens
- HbF = 2 alfa + 2 gamma ketens
- HbA2 (zeer weinig) = 2 alfa en 2 delta ketens.
- HbA = 2 alfa en 2 beta ketens.
HbF verschilt behoorlijk van HbA. Hogere affiniteit voor
zuurstof waarmee de zuurstof van de moeder wordt
“gekaapt”.
Binnen drie maand na je geboorte bijna geen HbF meer en
vooral HbA.
HbF heeft een hogere affiniteit voor zuurstof waarmee het
de zuurstof van de moeder kaapt.
De locus controle regio: Beta gen cluster staat onder controle van het locus control region (LCR). LCR
heeft 5 DNase 1-overgevoelige plaatsen, genomische gebieden die ongewoon open staan voor
bepaalde eiwitten. (5 regio’s met open chromatine).
Deletie van deze regio resulteert in geen expressie van 1 van de beta globuline eiwitten.
Deletie van die regio 1 van de beta globuline eiwitten komt niet tot expressie
- Dit is niet erg als het in de juiste volgorde gebeurd.
- Als hele LCR weg is krijg je 0 expressie van je hemoglobine genen. Je hebt dit soort genen
nodig. Een Hb wat alleen uit alfa bestaat kan geen zuurstof vervoeren.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller judith-ijkema. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $7.50. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
83507 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now