Resumen de los trastornos neurodegenerativos. Estos se caracterizan por pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo. FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Estos se caracterizan por pérdida progresiva e interaccion de influencias genéticas y
irreversible de neuronas de regiones específicas ambientales con las características fisiológicas
del encéfalo. Los padecimientos prototipos son intrínseca de las poblaciones de neuronas
E. de Parkinson (PD), E de Huntington (HD), la afectadas. Estos factores intrínsecos pueden
enfermedad de Alzheimers (AD), Y Esclerosis incluir: sensibilidad a la lesión excitotoxica,
lateral amiotrofica (ALS). variación regional en la capacidad para el
metabolismo oxidativo, y la generación de
La PD se observa en más del 1% de personas
radicales libres toxicos como productos del
mayores de 65 años, en tanto que la AD afecta
metabolismo.
hasta 10% de la misma población. La HD es
menos frecuente en la población general pero Genetica: Se ha sospechado que la
afecta a 50% de cada generación en las familias predisposición genética interviene
que portan el gen. La ALS es también importantemente en el origen de los trastornos
relativamente infrecuente. neurodegeneraticos. En el caso de HD se
trasmite por un mecanismo de herencia
En la actualidad el tratamiento farmacológico se
autosomica dominante. En el caso de PD las
limita a terapéuticas sintomáticas que no alteran
mutaciones de cuatro proteínas distintas
la evolución de la enfermedad subyacente.
pueden dar por resultado formas genéticamente
Vulnerabilidad selectiva y Estrategias determinadas de la enfermedad: sinucleina alfa,
Neuroprotectoras proteína sináptica abundante, parkina, y una
hidrolasa de ubiquitina.
Vulnerabilidad Selectiva: es la especificidad
que muestran estos procesos patológicos de En la AD las mutuaciones de los genes que
afectar tipos particulares de neuronas, por codifican para la proteína precursora amiloide
ejemplo en el caso de PD se produce (APP) y las proteínas conocidas como
destrucción extensa de las neuronas presenilinas conducen a formas hereditarias de
dopaminergicas de la sustancia negra de los la enfermedad. Se ha identificado a la
ganglios basales, en tanto no se ven afectadas Apolipoproteina E (apo E) como la primera de
las de la corteza o otra parte del encéfalo. muchos factores genéticos de riesgo posibles de
que surja alzheimers.
La diversidad de modelos de degeneración
neural ha hecho que se proponga que el proceso
de lesión neural deba considerarse como una
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Las mutuaciones del gen que codifica la Son varios los mecanismos que limitan el estrés
dismutasa de superoxido (SOD1) de cobre –zinc oxidativo, como compuestos reductores
explican alrededor del 2% de los casos de ALS (ascorbato y glutatión) y mecanismos
de inicio en el adulto. enzimáticos (como dismutasa de superoxido),
también se puede aliviar con aminoesteroides
Exitotoxicosis: se refiere a la lesión neural
que fungen como depredadores de los radicales
resultante del exceso de glutamato en el
libres.
cerebro. El glutamato es el mediador de la
mayor parte de la transmisión sináptica En la enfermedad de Parkinson llama la atención
excitadora en el encéfalo. Los efectos la posibilidad de que el estrés oxidativo inducido
destructivos del glutamato son mediados por por el metabolismo de dopamina sea un aspecto
receptores en particular los NMDA, estos básico de la vulnerabilidad selectiva de las
canales activados permiten la entrada de Ca que neuronas dopaminergicas. Este estres oxidativo
en exceso puede activar diversos procesos se da cuando la MAO cataliza la vía catabólica
potencialmente destructivos. La actividad del primaria de dopamina hasta acido 3,4
canal también se encuentra regulada por el dihidroxifenilacetico (DOPAC) y genera perioxido
bloqueo dependiente del voltaje del canal por el de hidrogeno (H2O2), este en presencia de ion
Mg. Esta posibilidad que tiene el Mg para ferroso que es abundante en los ganglios
bloquear al canal del receptor NMDA depende basales pueden producir radicales hidroxilo
del potencial de membrana, por lo tanto los libres. Por lo tanto si los mecanismos protectores
trastornos que alteran la capacidad metabolica son insuficientes quizás los radicales generen
de las neuronas tienden a aliviar el bloqueo de degeneración de las neuronas dopaminergicas.
Mg y a predisponer a lesión excitotoxica.
Enfermedad De Parkinson.
Estrés oxidativo: Aunque las neuronas
Es un síndrome clínico que abarca cuatro
dependen del metabolismo oxidativo para
aspectos cardinales “bradicinesia, rigidez
sobrevivir, una consecuencia de este mecanismo
muscular, temblor en reposo (que suele abatirse
es la producción de compuestos reactivos como
durante los movimientos voluntarios) y trastorno
peróxido de hidrogeno y oxirradicales, Estas
del equilibrio postural, que genera alteraciones
especie reactivas quizás originen lesión del ADN,
de la marcha y caídas al suelo. La causa más
perioxidacion de los lípidos y por ultimo muerte
común del parkinsonismo es la enfermedad de
neuronal.
Parkinson idiopática.
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El sello patológico de la PD es la perdida de Tirosina – hidroxilasa de tirosina L-
neuronas dopaminergicas pigmentadas de la hidroxifenilalanina (L-DOPA) ---
parte compacta de la sustancia negra, con descarboxilasa de L-aminoacido aromatico
aparición de inclusiones intracelulares llamadas (AAD) Dopamina.
cuerpos de lewy. La perdida de neuronas
La dopamina es transportada al interior de
dopaminergicas es un aspecto normal del
vesículas de almacenamiento por medio de un
envejecimiento, sin embargo la mayoría de las
trasportador de membrana vesicular. Una vez
personas no pierde la proporción de 70-80% de
en las vesículas la liberación es desencadenada
neuronas dopaminergicas que se requiere para
por la despolarización y la penetración de calcio.
que se produzca PD sintomática. Sin tratamiento
Una vez que se libera la dopamina esta puede
la PD evoluciona en plazo de 5 a 10 años hasta
interactuar en diversos receptores GPCR
un estado acinetico rigido en el cual los
postsinapticos para DA. Los receptores D1 y D2
pacientes no se valen por si mismos. La muerte
son importantes en regiones encefálicas e
suele sobrevenir por complicaciones de la
intervienen en la PD. Las acciones de la
inmovilidad, entre ellas neumonía por
dopamina termian al haber recaptacion en la
broncoaspiracion o embolia pulmonar. Con el
terminación nerviosa o con la captación al
tratamiento la mayor parte de los casos, se
interior de una celula postsinaptica (en donde es
puede conservar una buena movilidad funcional
metabolizada).
durante muchos años.
El metabolismo se produce por las acciones de
Medicamentos de uso frecuente en clínica que
las enzimas catecol-o-metiltransferasa (COMT),
pueden resultar en parkinsonismo son
MAO, y deshidrogenasa de aldehído (AD)
antipsicoticos como haloperidol y torazina. Y
ENTONCES:
antieméticos como procloperazina y
metoclopramida. Dopamina por medio de COMT se metaboliza a
3MT (metoxitiramina), esta por medio de
Síntesis y metabolismo de dopamina:
MAO O AD se metaboliza a HVA (Acido-3-
Es una catecolamina sintetizada en las metoxi-4-hidroxifenilacetico). En los seres
terminaciones de las neuronas dopaminergicas a humanos el HVA es el PRINCIPAL METABOLITO
partir de la tirosina: de la DA.
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estos disminuyen la formación de AMPc y
regulan las corrientes de K* y Ca *.
Las proteínas D1 y D2 son abundantes en el
cuerpo estriado y constituyen los sitios
receptores de mayor importancia con respecto a
causas y tratamiento de la PD. , mientras que
las proteínas D4 y D5 son en gran medida
extraestriatales, en tanto que D3 es baja en
núcleo caudado y putamen, pero más abundante
en el núcleo auditivo y tubérculo olfatorio.
Receptores de Dopamina:
FISIOPATOLOGIA:
Se identificaron dos tipos de receptores de la
dopamina: El déficit primario es la perdida de neuronas que
brindan inervación dopaminergica al cuerpo
Receptores D1, que estimula la síntesis de
estriado (núcleo caudado y putamen), por la
Adenosin de monofosfato cíclico (cAMP)
cual hay un déficit en el contenido de dopamina
segundo mensajero intracelular
del núcleo estriado, mayor de 80%.
Receptores D2, que inhiben la síntesis de
Mecanismo neuronal: Los ganglios basales se
AMPc, suprime las corrientes de Ca* y activan
consideran como un asa lateral reguladora del
corrientes de K* operadas por receptor
flujo de información desde la corteza cerebral
En la actualidad se han identificado cinco hacia las neuronas motoras de medula espinal.
receptores Dopaminicos particulares. Todos los
La parte compacta de la sustacia negra brinda
receptores en cuestión son receptores acoplados
inervación dopaminergica a las neuronas del
a proteína G. Estos 5 receptores se pueden
cuerpo estriado. Este (neostriado) es la principal
clasificar en 2 subgrupos:
estructura alimentadora de los ganglios basales,
Grupo 1: estimulan la formación de AMPc, y la pero también recibe estimulación glutamatergica
hidrólisis de fostatidilinositol. Está representado excitadora de muchas zonas de la corteza. La
por las proteínas D1 Y D5 (tienen una cola mayor parte de las neuronas del neoestriado
carboxiterminal larga) comprenden neuronas de protección que inervan
otras estructuras de los ganglios basales. Un
Grupo 2: formado por D2, D3, D4 (comparten
subgrupo pequeño de neuronas estriatales
una tercera asa intercelular de gran tamaño)
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