FA-MA201
Therapeutische Eiwitten
Samenvatting
,FA-MA201 Therapeutische Eiwitten, Samenvatting M. de Leeuw
Inhoud
Leerdoelen .......................................................................................................................................... 4
Algemeen .................................................................................................................................................... 4
Specifiek ...................................................................................................................................................... 4
Aandoeningen ..................................................................................................................................... 6
Reumatoïde artritis ..................................................................................................................................... 6
Multiple sclerose ......................................................................................................................................... 7
(Leeftijd gerelateerde) maculadegeneratie .............................................................................................. 10
Hodgkinlymfoom ....................................................................................................................................... 12
Hemofilie A & B ......................................................................................................................................... 14
Van Willenbrand Factor (vWF) en factor VIII ........................................................................................ 15
Structuur en Stabiliteit eiwitten ......................................................................................................... 17
Structuur ................................................................................................................................................... 17
Stabiliteit ................................................................................................................................................... 18
Chemische stabiliteit ............................................................................................................................. 18
Fysische stabiliteit ................................................................................................................................. 20
Stabiliteit samengevat ........................................................................................................................... 21
Formulering therapeutische eiwitten ................................................................................................. 22
Productie eiwitgeneesmiddelen ............................................................................................................... 22
Hulpstoffen in biologicals .......................................................................................................................... 22
Oefenvraag uit WC3; concentratie polysorbaat 80 ................................................................................... 24
Oefenvraag uit WC3; ontwerp een eiwitformulering ............................................................................... 24
Eisen eindproduct ..................................................................................................................................... 25
PK/PD en TDM biologicals.................................................................................................................. 26
Immunoglobulines/ monoklonale antilichamen ....................................................................................... 26
Structuur ............................................................................................................................................... 26
Effectorfuncties immunoglobulines ...................................................................................................... 27
Fc-fusie eiwitten en Fab-fragmenten ........................................................................................................ 27
Naamgeving eiwitten ................................................................................................................................ 28
Farmacokinetiek ........................................................................................................................................ 29
Reticuloendotheliale system ................................................................................................................. 29
Target-mediated drug disposition ......................................................................................................... 30
Farmacodynamiek ..................................................................................................................................... 32
Immunogeniciteit ...................................................................................................................................... 34
Anti-drug-antibodies ............................................................................................................................. 35
Subcutane toediening ........................................................................................................................... 35
Post-translationele modificaties (PTM) ................................................................................................. 37
Infuusreacties ............................................................................................................................................ 37
TDM eiwitgeneesmiddelen ....................................................................................................................... 38
Pagina 2 van 60
,FA-MA201 Therapeutische Eiwitten, Samenvatting M. de Leeuw
Voorbeeld infliximab ............................................................................................................................. 39
Analysetechnieken ............................................................................................................................ 41
Eiwitgehalte bepaling ................................................................................................................................ 41
UV/Vis.................................................................................................................................................... 41
BCA ........................................................................................................................................................ 43
Enzym-linked Immunosorbent Assay (ELISA) ........................................................................................ 43
Size-Exclusion Chromatography (SEC-HPLC) ............................................................................................. 44
SDS-PAGE................................................................................................................................................... 44
Native-PAGE .......................................................................................................................................... 45
Fluorescentie ............................................................................................................................................. 45
Activiteit .................................................................................................................................................... 49
Vaccins.............................................................................................................................................. 50
Werking vaccin .......................................................................................................................................... 50
Subgroepen vaccins................................................................................................................................... 50
mRNA optimalisatie............................................................................................................................... 54
Productieproces ........................................................................................................................................ 54
Formulering ............................................................................................................................................... 55
Adjuvants............................................................................................................................................... 55
Kwaliteit .................................................................................................................................................... 55
Klinische ontwikkeling ............................................................................................................................... 55
ATMP’s ............................................................................................................................................. 57
Gentherapie (GTMP) ................................................................................................................................. 57
(Somatische) Celtherapie (CTMP) ............................................................................................................. 58
Weefseltherapie (TEP)............................................................................................................................... 59
Gecombineerde ATMPs............................................................................................................................. 59
Wet- en regelgeving .................................................................................................................................. 60
Pagina 3 van 60
, FA-MA201 Therapeutische Eiwitten, Samenvatting M. de Leeuw
Leerdoelen
Algemeen
Na afronding van de cursus is de student in staat:
De plaats van de therapeutische eiwitten binnen de farmaceutische patiëntenzorg te beschrijven
het ontwerp en de samenstelling van therapeutische eiwitten te evalueren en te beoordelen op
criteria die het biofarmaceutische en farmacotherapeutische gedrag bepalen;
de juiste toedieningsvorm en -route te kiezen voor optimale farmacotherapeutische werkzaamheid
de consequenties in te schatten van bijvoorbeeld veranderingen aan de formulering of
temperatuur tijdens vervoer en/of opslag
resultaten van keuringen te interpreteren en op basis daarvan een uitspraak te doen over het al
dan niet afleveren van producten
vraagstukken met betrekking tot substitutie van therapeutische eiwitten adequaat te
beantwoorden en beargumenteren
Specifiek
Na afronding van de cursus is de student in staat:
de verschillende klassen therapeutische eiwitten te benoemen
factoren die van invloed zijn op de stabiliteit van (therapeutische) eiwitten in het algemeen en voor
een toedieningsvorm in de mens; in het bijzonder te vertalen naar gebruiksinstructies,
bewaarcondities, verdunningsmogelijkheden, injecteerbaarheid en snelheid van toediening;
verschillende vormen van fysische en chemische degradatie van therapeutische eiwitten te
beschrijven en uit te leggen hoe hulpstoffen die verschillende vormen van degradatie kunnen
tegengaan of beperken;
analytische methoden te onderscheiden die nodig zijn om relevante eigenschappen van
therapeutische eiwitten te karakteriseren en om kwaliteit en stabiliteit van therapeutische eiwitten
te garanderen;
kritische vrijgifte-eisen te benoemen op grond waarvan therapeutische eiwitten vrijgegeven
mogen worden voor humaan gebruik;
afwijkingen van voorgeschreven bewaarcondities te vertalen naar een beslissing of het
eiwitproduct nog bruikbaar is;
de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van immuunreacties tegen het
therapeutische eiwitproduct uit te leggen, en de consequenties van die immuunreacties voor het
gebruik van eiwitproducten te overzien. Daarnaast kunnen beschrijven hoe een producent
immunogeniciteit probeert te beperken en wat de rol van de apotheker hierin is in kader van
logistiek en VTGM;
op basis van algemene karakteristieken van het therapeutische eiwit de farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek (PD) te kunnen voorspellen;
op basis van de PK/PD van een therapeutische eiwitproduct de juiste toedieningsvorm en -route te
kiezen voor optimale farmacotherapeutische werkzaamheid en veiligheid;
op basis van structuur te begrijpen waarom de PK/PD van eiwitten afwijkt van organisch
gesynthetiseerde moleculen;
.de consequenties van veranderingen in toedieningsroute op de PK en/of beschikbaarheid van het
therapeutische eiwit te voorspellen;
toedieningsvormen te beschrijven en te beoordelen of deze gebruikt kunnen worden voor een
specifiek therapeutisch eiwit;
.kritische formuleringsaspecten van een therapeutisch eiwitproduct te benoemen en deze te
vertalen naar gebruiksinstructies voor onder andere bewaarcondities, verdunningsmogelijkheden,
injecteerbaarheid en snelheid van toediening;
van een aantal aandoeningen waar therapeutische eiwitten een belangrijke rol spelen (multiple
sclerose, reumatoïde artritis, leeftijdsgebonden maculadegeneratie, hodgekin lymfoom en
stollingsaandoeningen) de pathofysiologische achtergrond, de farmacologische
Pagina 4 van 60
Therapeutische Eiwitten
Samenvatting
,FA-MA201 Therapeutische Eiwitten, Samenvatting M. de Leeuw
Inhoud
Leerdoelen .......................................................................................................................................... 4
Algemeen .................................................................................................................................................... 4
Specifiek ...................................................................................................................................................... 4
Aandoeningen ..................................................................................................................................... 6
Reumatoïde artritis ..................................................................................................................................... 6
Multiple sclerose ......................................................................................................................................... 7
(Leeftijd gerelateerde) maculadegeneratie .............................................................................................. 10
Hodgkinlymfoom ....................................................................................................................................... 12
Hemofilie A & B ......................................................................................................................................... 14
Van Willenbrand Factor (vWF) en factor VIII ........................................................................................ 15
Structuur en Stabiliteit eiwitten ......................................................................................................... 17
Structuur ................................................................................................................................................... 17
Stabiliteit ................................................................................................................................................... 18
Chemische stabiliteit ............................................................................................................................. 18
Fysische stabiliteit ................................................................................................................................. 20
Stabiliteit samengevat ........................................................................................................................... 21
Formulering therapeutische eiwitten ................................................................................................. 22
Productie eiwitgeneesmiddelen ............................................................................................................... 22
Hulpstoffen in biologicals .......................................................................................................................... 22
Oefenvraag uit WC3; concentratie polysorbaat 80 ................................................................................... 24
Oefenvraag uit WC3; ontwerp een eiwitformulering ............................................................................... 24
Eisen eindproduct ..................................................................................................................................... 25
PK/PD en TDM biologicals.................................................................................................................. 26
Immunoglobulines/ monoklonale antilichamen ....................................................................................... 26
Structuur ............................................................................................................................................... 26
Effectorfuncties immunoglobulines ...................................................................................................... 27
Fc-fusie eiwitten en Fab-fragmenten ........................................................................................................ 27
Naamgeving eiwitten ................................................................................................................................ 28
Farmacokinetiek ........................................................................................................................................ 29
Reticuloendotheliale system ................................................................................................................. 29
Target-mediated drug disposition ......................................................................................................... 30
Farmacodynamiek ..................................................................................................................................... 32
Immunogeniciteit ...................................................................................................................................... 34
Anti-drug-antibodies ............................................................................................................................. 35
Subcutane toediening ........................................................................................................................... 35
Post-translationele modificaties (PTM) ................................................................................................. 37
Infuusreacties ............................................................................................................................................ 37
TDM eiwitgeneesmiddelen ....................................................................................................................... 38
Pagina 2 van 60
,FA-MA201 Therapeutische Eiwitten, Samenvatting M. de Leeuw
Voorbeeld infliximab ............................................................................................................................. 39
Analysetechnieken ............................................................................................................................ 41
Eiwitgehalte bepaling ................................................................................................................................ 41
UV/Vis.................................................................................................................................................... 41
BCA ........................................................................................................................................................ 43
Enzym-linked Immunosorbent Assay (ELISA) ........................................................................................ 43
Size-Exclusion Chromatography (SEC-HPLC) ............................................................................................. 44
SDS-PAGE................................................................................................................................................... 44
Native-PAGE .......................................................................................................................................... 45
Fluorescentie ............................................................................................................................................. 45
Activiteit .................................................................................................................................................... 49
Vaccins.............................................................................................................................................. 50
Werking vaccin .......................................................................................................................................... 50
Subgroepen vaccins................................................................................................................................... 50
mRNA optimalisatie............................................................................................................................... 54
Productieproces ........................................................................................................................................ 54
Formulering ............................................................................................................................................... 55
Adjuvants............................................................................................................................................... 55
Kwaliteit .................................................................................................................................................... 55
Klinische ontwikkeling ............................................................................................................................... 55
ATMP’s ............................................................................................................................................. 57
Gentherapie (GTMP) ................................................................................................................................. 57
(Somatische) Celtherapie (CTMP) ............................................................................................................. 58
Weefseltherapie (TEP)............................................................................................................................... 59
Gecombineerde ATMPs............................................................................................................................. 59
Wet- en regelgeving .................................................................................................................................. 60
Pagina 3 van 60
, FA-MA201 Therapeutische Eiwitten, Samenvatting M. de Leeuw
Leerdoelen
Algemeen
Na afronding van de cursus is de student in staat:
De plaats van de therapeutische eiwitten binnen de farmaceutische patiëntenzorg te beschrijven
het ontwerp en de samenstelling van therapeutische eiwitten te evalueren en te beoordelen op
criteria die het biofarmaceutische en farmacotherapeutische gedrag bepalen;
de juiste toedieningsvorm en -route te kiezen voor optimale farmacotherapeutische werkzaamheid
de consequenties in te schatten van bijvoorbeeld veranderingen aan de formulering of
temperatuur tijdens vervoer en/of opslag
resultaten van keuringen te interpreteren en op basis daarvan een uitspraak te doen over het al
dan niet afleveren van producten
vraagstukken met betrekking tot substitutie van therapeutische eiwitten adequaat te
beantwoorden en beargumenteren
Specifiek
Na afronding van de cursus is de student in staat:
de verschillende klassen therapeutische eiwitten te benoemen
factoren die van invloed zijn op de stabiliteit van (therapeutische) eiwitten in het algemeen en voor
een toedieningsvorm in de mens; in het bijzonder te vertalen naar gebruiksinstructies,
bewaarcondities, verdunningsmogelijkheden, injecteerbaarheid en snelheid van toediening;
verschillende vormen van fysische en chemische degradatie van therapeutische eiwitten te
beschrijven en uit te leggen hoe hulpstoffen die verschillende vormen van degradatie kunnen
tegengaan of beperken;
analytische methoden te onderscheiden die nodig zijn om relevante eigenschappen van
therapeutische eiwitten te karakteriseren en om kwaliteit en stabiliteit van therapeutische eiwitten
te garanderen;
kritische vrijgifte-eisen te benoemen op grond waarvan therapeutische eiwitten vrijgegeven
mogen worden voor humaan gebruik;
afwijkingen van voorgeschreven bewaarcondities te vertalen naar een beslissing of het
eiwitproduct nog bruikbaar is;
de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van immuunreacties tegen het
therapeutische eiwitproduct uit te leggen, en de consequenties van die immuunreacties voor het
gebruik van eiwitproducten te overzien. Daarnaast kunnen beschrijven hoe een producent
immunogeniciteit probeert te beperken en wat de rol van de apotheker hierin is in kader van
logistiek en VTGM;
op basis van algemene karakteristieken van het therapeutische eiwit de farmacokinetiek (PK) en
farmacodynamiek (PD) te kunnen voorspellen;
op basis van de PK/PD van een therapeutische eiwitproduct de juiste toedieningsvorm en -route te
kiezen voor optimale farmacotherapeutische werkzaamheid en veiligheid;
op basis van structuur te begrijpen waarom de PK/PD van eiwitten afwijkt van organisch
gesynthetiseerde moleculen;
.de consequenties van veranderingen in toedieningsroute op de PK en/of beschikbaarheid van het
therapeutische eiwit te voorspellen;
toedieningsvormen te beschrijven en te beoordelen of deze gebruikt kunnen worden voor een
specifiek therapeutisch eiwit;
.kritische formuleringsaspecten van een therapeutisch eiwitproduct te benoemen en deze te
vertalen naar gebruiksinstructies voor onder andere bewaarcondities, verdunningsmogelijkheden,
injecteerbaarheid en snelheid van toediening;
van een aantal aandoeningen waar therapeutische eiwitten een belangrijke rol spelen (multiple
sclerose, reumatoïde artritis, leeftijdsgebonden maculadegeneratie, hodgekin lymfoom en
stollingsaandoeningen) de pathofysiologische achtergrond, de farmacologische
Pagina 4 van 60
