Summary
Samenvatting Pathogenetica
- Course
- Institution
Samenvatting op basis van de slides en de lessen. Met enkel dit document haalde ik een 16. Vooral volzinnen om het beter te begrijpen.
[Show more]
Seller
Follow
janapelfrene
Reviews received
Content preview
PathogeneticaExamen: vb. examenvragen staan online. Formules begrijpen, niet reproduceren, tenzij anders
aangegeven. Basis zijn de slides! Er zijn MC (25%) en OV (75%). Artikels ook kennen voor examen!
Hoofdstuk 1
Sectie 1: Het DNA
Terminologie
Belangrijk dat de juiste terminologie gebruikt wordt (ook op het examen!).
Genoom: al het erfelijke materiaal in een cel en dit is de optelsom van DNA, dat gelokaliseerd is op de
chromosomen, samen met het mitochondriaal DNA. Een genoom is redelijk groot.
Er is geen link tussen (enkel) het aantal eiwitcoderende genen en complexiteit van het organisme. De
complexiteit van die genen bij de mens ligt veel hoger dan bij minder ontwikkelde organismen. Er zijn
ook nog een hele hoop andere genen die verantwoordelijk zijn voor de complexiteit buiten de
eiwitcoderende genen zoals non-coding Rna’s (zij gaan de expressie gaan beïnvloeden (of iets in
mindere of meerdere mate aanwezig is), wat ook heel belangrijk is en hierin zijn de hoger ontwikkelde
organismen heel sterk in).
Is de contributie van beide ouders naar nakomelingen gelijk (dus 50% van vader, 50% van moeder)?:
Ja & nee. Ja → als we puur gaan kijken naar overerving, dan zeggen we in principe dat het in 2 wordt
gedeeld, dus al het Dna is 50% vader, 50% moeder. Nee → Het mitochondriaal Dna is sws van
maternale oorsprong. Ook epigenetica speelt een rol. Ook de omgeving zoals het nestmateriaal waarin
je opgroeit zal een invloed hebben.
Locus: dit is een plaats op het genoom. Dit kan bv een plaats op chromosoom 16 zijn bij de hond.
Er is een verschil tussen een variant, een mutatie en polymorfisme. Deze worden namelijk vaak door
elkaar gebruikt. Variant: dit is een verschil tov de referentie. Mutatie: dit is een zeldzame variant, dus
een variant met een lage frequentie (frequentie < 1%). Polymorfisme: dit is een frequenter
voorkomende variant (frequentie > 1%). Mutatie en polymorfisme zijn dus subtypes van een variant.
Er wordt vaak een associatie gemaakt tussen ziekte en mutatie. Ergens is dit correct, want typisch als
je naar ziektes gaat kijken is het idd zo dat ze algemeen genomen in de populatie relatief zelden
voorkomen. Bij honden zijn mutaties heel frequent gaan voorkomen door het slecht fokken en zo gaan
ze ziekte veroorzaken.
Allel: dit zijn de verschillende versies van een locus en hier maken we typisch onderscheid tussen het
wild type en mutant type allel.
We kunnen een mutatie en een variant gaan plaatsen op genomisch niveau, maar ook op het coderende
niveau en het eiwit niveau.
Genotype: op een bepaalde plaats/locus in het genoom, wat is daar de
genetische samenstelling van het individu? CC & AA zijn de
homozygoten en CA is de heterozygoot.
Hoe gaan we varianten classificeren?
Er zijn verschillende manieren om varianten te classificeren en een daarvan is de grootte. De kleinste
verandering is hierbij 1 basepaar verschil en de grootste is een volledige chromossom of genomen. De
cutoff hierbij is 50 baseparen. We kunnen ze ook gaan classificeren obv de eigenlijke Dna-verandering
en hierbij is deletie verwijdering van één, enkele tot grote aantallen nucleotiden. Een insertie is een
additie van één, enkele tot grote aantallen nucleotiden. Een substitutie is een vervanging van één tot
1
,enkele nucleotiden. Een puntmutatie is een deletie,
insertie of substitutie van 1 nucleotide. Een single
nucleotide polymorfisme of single nucleotide variant
is een substitutie van één nucleotide (snv gebruiken
we bij voorkeur en is correcter). Een inversie is een
stukje Dna dat wordt omgedraaid. Een duplicatie is
een stukje Dna dat wordt herhaald. Een translocatie
is dat een stuk Dna wordt verplaatst.
Bij de structurele varianten hebben we 2 soorten
grote groepen; de gebalanceerde (deze gaan er niet
voor zorgen dat je genoom groter of kleiner wordt,
het gaan enkel een verschuiving zijn) en de niet-
gebalanceerde (deze zorgen wel voor het groter of kleiner worden). de tandem duplicaties zijn zaken
die echt achter elkaar worden gezet en dan hebben we interspersed duplicatie en dit zijn zaken die
gedupliceerd zijn, maar niet direct na elkaar liggen, maar eerder verspreid over het genoom. Een
inversie is een vb van een gebalanceerde variant, een translocatie is hier ook een vb van.
Classificatie kan ook obv effect op het eiwitniveau en dit kan
heel divers zijn. De eerste type variant dat effect gaat hebben op
niveau van het eiwit is de silent of synonymous mutatie. Dit
heeft geen effect op az samenstelling → de U is vervangen door
de C, maar op az niveau, zien we dat beide az hetzelfde zijn
gebleven (dit wil niet zeggen dat er geen effect gaat zijn op
fenotypisch vlak, dat kan dus wel).
Hoe komt het nu dat er door een mutatie op Dna
niveau toch effectief hetzelfde az ingebouwd gaat
worden in je eiwit? Dit heeft te maken met de
redundantie in de codons. Dus als bv eerste letter een
G is en tweede een U, dan maakt laatste letter niet
meer uit, want in alle 4 de omstandigheden geeft het
sws het az valine. Zo zorgt de redundatie ervoor dat er
heel wat mutaties geen effect meer gaan hebben of
voor problemen gaan zorgen.
Het tweede type is een missense mutatie. Hierbij wordt het az
vervangen door een ander az. Bv de C is vervangen door een T en zo
is het arginine cysteine geworden.
Het derde type is een nonsense mutatie waarbij het codon dat
codeerde voor een az vervangen is door een stopcodon.
2
,Het vierde is een frameshift mutatie en dit zijn deleties of inserties die
niet gelijk zijn aan lengte 3. Er komt dus een volledig nieuw vervolg
van het eiwit. Het leesraam is volledig veranderd.
We kunnen varianten ook gaan classificeren obv de pathogeniciteit. Dit is niet evident. Als de allel
frequentie veel te hoog is voor de ziekte, dan is het zeer onwaarschijnlijk dat die variant ziekte
veroorzakend is. Een bewijs voor pathogeniciteit is een variant die een zeer belangrijk effect gaat
hebben op eiwit niveau, een mutatie die ervoor gaat zorgen dat er geen eiwit gaat ontstaan, dat is
indicatief dat een variant pathogeen is.
Eenmaal dat je een variant ontdekt hebt en vermoedt dat die een rol speelt in een ziekte, dan ga je
verdere validaties gaan doen en deze kunnen bv erin bestaan om knockouts te gaan creëren. Het effect
dat je hiervan krijgt en ziet dat het een pathogeen effect is, dan heb je veel bewijs dat het een ziekte
veroorzakende variant is.
Je kan ook gaan volgen doorheen een familie of een mutatie mooi segregeert met het fenotype. Zijn
alle dieren die ziek zijn ook drager van de ziekte veroorzakende mutatie? Naarmate je meer info hebt,
gaat dat bewijs steeds sterker worden.
Er werd besloten om de varianten in 5 verschillende groepen van pathogeniciteit te gaan opdelen:
benign – likely benign – uncertain significande – likely pathogenic – pathogenic.
Hoe ontstaan de varianten?
Er zijn 2 grote groepen van ontstaansredenen → spontane mutagenese (en de geïnduceerde
mutagenese).
We hebben replicatiefouten en strand slippage thv repeats.
Replicatiefouten: elke keer dat je Dna gesynthetiseerd wordt is dat natuurlijk niet foutloos. Af en toe
wordt er een fout nt ingebouwd en is de meeste gevallen wordt dat gecorrigeerd door het Dna
polymerase zelf, maar dat is niet perfect. Dit gebeurt niet veel dus de replicatie is bijna zo goed als
perfect, maar het genoom is ook zeer groot dus er zullen regelmatig fouten spontaan ontstaan en niet
gecorrigeerd worden door het Dna polymerase.
Strand slippage thv de repeats: een tandem repeat is een stukje Dna van 2 of
meer baseparen die eigenlijk steeds heraald wordt en dat ze steeds achter elkaar
liggen. De repeat unit in dit geval is de CAA en het aantal herhalingen is 5. Soms gebeurt het dat er
tijdens je replicatie strand slippage gaat gebeuren.
Dit komt erop neer dat je je synthese hebt van je
complementaire streng en af en toe komen die
strengen los van elkaar (geen probleem, behalve in
geval van repeats → streng komt los, en wordt
gesynthetiseerd, maar gaat dan terug plakken aan de
complementaire streng. Dit aanhechten gebeurt niet
op de correcte plaats, want er is een loop gevormd.
We zitten dus met een verhoging van 1 repeat unit.
Een 2de mogelijkheid dat kan gebeuren is dat de
streng waartegenover gesynthetiseerd wordt, een
loop gaat vormen waardoor er uiteindelijk een
repeat minder is).
De link met fenotypes
Een mutatie is een verandering van het normale Dna en dit kan grote effecten hebben (1 mutatie kan
de volledig vachtkleur gaan beinvloeden). We gaan de fenotypes gaan onderverdelen in 2 grote
groepen waarbij 1 verandering in Dna een wereld van verschil geeft en dit zijn de Mendeliaans of
monogenetische aandoeningen. We hebben ook het samenspel van genetische veranderingen en
omgevingsfactoren en dit zijn dan de polygenetische, multifactoriele aandoeningen.
3
, Binnen de Mendeliaanse aandoeningen hebben we verschillende soorten: de autosomaal dominante
(vanaf dat je 1 keer het slechte allel hebt, ga je ziek zijn. Het is niet omdat een mutatie/variant een
ziekte gaat veroorzaken dat die in elke populatie aanwezig is.), de autosomaal recessieve (als je 2
slechte allelen hebt, ben je ziek.) en de X-linked aandoeningen (hier heb je het onderscheid tussen
mannelijke en vrouwelijke dieren. X-linked dominant: je zal al bij 1slecht allel ziek zijn, zowel bij
mannelijke als vrouwelijke dieren. De prevalentie bij vrouwelijke dieren is 2x hoger dan bij
mannelijke dieren. X-linked recessief: je zal bij 2 slechte allelen ziek zijn als je vrouwelijk dier bent,
bij mannelijk dier zal je al ziek zijn bij slechts 1 allel. Hier gaat de prevalentie bij mannelijke dieren
dus veel hoger zijn dan bij vrouwelijke dieren).
Binnen het samenspel van genetische veranderingen en omgevingsfactoren zien we dat het heel divers
is. Als er 2 verschillende loci op het genoom verantwoordelijk zijn voor het fenotype kan je meer
verschillende fenotypes gaan observeren. Stel dat je heel veel loci hebt… lichaamslengte is hier een vb
van.
Eigenlijk is bij een Mendeliaanse aandoening het effect van de mutatie zo groot dat als je beide
fenotypes gaat uitzetten ze volledig van elkaar verschillen. Bij een multifactoriele aandoening heb je
meer graduele overgangen van de fenotypes. Heupdysplasie is een multifactoriele polygenetische
aandoening (zowel omgeving als voeding spelen een rol).
Complicerende factoren
De eerste is verminderde penetrantie. Penetrantie is het percentage individuen die allemaal een
bepaald genotype hebben, hoeveel daarvan gaan het fenotype dat je
verwacht gaan vertonen? De penetrantie bij een autosomaal
recessieve aandoening is 001. De penetrantie bij ee autosomaal
dominante aandoening is 110. Wat als de penetrantie verminderd is?
Dan gaat niet elk individu het fenotype tot expressie brengen. Hier
zie je dat deze 9 bolletjes hetzelfde genotype hebben en dat maar 5 het vertonen en 4 niet. Penetrantie
kan dus variëren met het genotype. Degeneratieve myelopathie (bij duitse herder typisch) is een vb
van een aandoening met verminderde penetrantie. Het is een progressieve aandoening die start aan
achterhand en geleidelijk aan naar voor gaat en zo zal hond verlamd geraken. Exercise-induced
collapse is ook een vb van een aandoening met verminderde penetrantie.
Het tweede is variabele expressiviteit (niet te verwarren met
verinderde penetrantie!). je ziet verschillende kleur varianten bij de 9
individuen, dus elk dier gaat aangetast zijn, maar de mate waarin is
variabel.
We hebben ook genetische heterogeniteit.
Genetische heterogeniteit, hierin heb je 2 subtypes. Enerzijds allelische heterogeniteit (verschillende
types mutaties in hetzelfde gen die de aandoening veroorzaken, vb degeneratieve myelopathie) en
anderzijds locus heterogeniteit (mutaties in verschillende genen veroorzaken een aandoening, vb
hypertrofische cardiomyopathie bij kat).
Mutaties kunnen ras- of zelfs familie- of zelfs individu-specifiek (enkel en alleen teruggevonden in 1
individu) zijn. de genetische heterogeniteit kan het dus moeilijk maken naar de keuze van je DNA test
toe.
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller janapelfrene. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $10.24. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
66579 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now