Inhoud
Hoorcollege 2: Principles and definitions. ............................................................................................... 2
Tutorial 1. General principles of endocrinology .................................................................................. 6
Hoorcollege 3 & 4: Hypothalamus en hypofyse klier .............................................................................. 8
Tutorial 2. Hypothalamus and pituitary: ........................................................................................... 14
Microscopiepracticum: Hypothalamus/Pituitary gland .................................................................... 18
Hoorcollege 5 & 6: Keep growing: ......................................................................................................... 20
Tutorial 3. Growth and growth disturbances .................................................................................... 26
Hoorcollege 7 & 8: Thyroid gland and parathyroid glands. .................................................................. 31
Tutorial 5. Thyroid gland and parathryroid glands............................................................................ 38
Microscopiepracticum: Thyroid gland............................................................................................... 42
Hoorcollege 9 & 10: Adipose tissue as an endocrine organ .................................................................. 44
Tutorial 6. Adipose tissue .................................................................................................................. 51
Hoorcollege 13 & 14: Energy Homeostasis ........................................................................................... 58
Microscopiepracticum: Pancreas gland ............................................................................................ 65
Hoorcollege 11 & 12: hormones of the Adrenal Glands ....................................................................... 66
Microscopie practicum: Adrenal glands: ........................................................................................... 71
Hoorcollege 15 & 16: The Gonads as Hormone Producing Organs ...................................................... 72
Tutorial 9. Male contraception.......................................................................................................... 81
Microscopie Practicum: Testis ....................................................................................................... 86
Hoorcollege 17 & 18: Female gonads: Development and function ...................................................... 88
Microscopie Practicum: Ovaries .................................................................................................... 97
,Hoorcollege 2: Principles and definitions.
Homeostase: Het in chemisch en fysiologisch balans hebben val alle
lichamelijke functies.
Silverthorn definitie: zelf regulatie en de vaardigheid van het lichaam om een
interne stabiliteit te kunnen behouden.
In een versimpelt model zoals hiernaast is laten zien. Hoe een homeostase
behouden wordt. Dat het in staat is om een intern milieu in stand te houden
in bepaalde, denk hierbij aan: pH, temperatuur en concentraties van andere
stoffen en al deze factoren in een bepaalde range te houden. Dit ongeacht
dat de omgeving constant kan veranderen.
Wat we vaak zien naast de buitenbeschermlaag er ook bufferzones(ECF, om
zo het interne milieu te beschermen van grote amplitudes in bijvoorbeeld glucose) ontstaan als
gevolg om zo het diepe interne milieu van bijvoorbeeld de cel makkelijker te handhaven en te
isoleren van de steeds veranderende jungle.(Denk aan epitheel en ECF)
Deze invloeden van buitenaf zijn echter niet per se slecht, eigenlijk zelfs noodzakelijk. Denk hierbij
aan zuurstof, water en voedsel en al die andere meuk die we binnenlaten om zo te kunnen
functioneren. Ook zijn er interne invloeden die effect kunnen hebben.
Op het moment dat we niet instaat zijn om te compenseren voor externe/interne invloeden kunnen
we zien worden en ons niet goed voelen.
Invloeden:
- External changes: seizoenen, gedrag, voedsel, vergiftiging, trauma/infectie.
- Internal changes: ontwikkeling (een baby is niet hetzelfde als een volwassenen), het falen
van cel processen, abnormale celgroei or auto-immuun antilichamen.
Set points:
Set points zijn gefixeerde waardes waar we voor mikken, aangezien die punten optimaal zijn:
Calcium, glucose in bloed en temperatuur.
Er zijn ook variabele setpoints: ontogenesis (groei bij baby meer dan volwassenen). Er zijn ook
temporaal cyclussen: dag/nacht, menstruatiecyclus en voortplantingsseizoenen of andere
seizoensgebonden evenementen (winterslaap).
Wanneer een variabele binnen bepaalde geaccepteerde margins zitten zal dit ervoor zorgen dat er
geen veranderingen plaatsvinden. Wanneer de verandering te groot is zal een sensor dit waarnemen
wat gevolg wordt door een actie
Endocrien systeem:
Het endocriene en zenuwstelsel werken samen om de homeostase te behouden en zorgen dan ook
voor de effector op basis van de informatie die de sensor verzameld.
Hormones zijn betrokken bij:
- Bij het behouden van een intern milieu
- Reageren op fysieke en emotionele stress.
, - Reageren op de huidige omgeving (temperatuur, voedsel, jagers en ziekteverwekkers)
- Hormonen reguleren: intern milieu, groei en ontwikkeling, metabolisme, voortplanting.
What is a hormone?
Hormonen moeten in kleine concentraties werkzaam zijn, werken over het algemeen ergens anders
dan ze geproduceerd worden en verplaatsen zich via het bloed.
Traditionele definitie: a substantie, geproduceerd door een
klier die niet gekoppeld is aan de buitenwereld, gesecreteerd
aan het bloed, met fysiologische of morhogenetic (verandering
van vorm en grootte) functies in het lichaam, normaal
Roosters en capin onderzoek. Een capon is een haan zonder
ballen en daarmee ook geen hanenkam. Minder agressie en
eet meer zodat die lekkerder smaakt. De hanenkam en
staartveren zijn morfogenetic. Leuk tussen stuk, al seen capon
weer ballen krijgt, wordt hij weer een haan.
(Oud) Hormoon definitie: signalling molecules can also be synthesized by organs/tissues having a
different primary function (denk aan de alvleesklier).
Na+, glucose, NO en CO2 etcetera kunnen ook dienen als signaalstof. Andere contradictie is dat
hormonen niet per se via de bloed verplaatst hoeft te worden.
Huidige Silverthorn Definitie: Hormone: chemical secreted by a cell or group of cells into the blood
for transport to a (distant) target, where it exerts its effect at low concentration.
Endocrine glands:
- pineal glands: melatonin,
- hypothalamus: releasing /inhibiting hormones,
- pituitary gland
o anterior lobe: TSH, GH, ACTH, LH, FSH, PRL
o intermediate lobe: MSH,
o posterior lobe (neuraal gemaakt in de hypothalamus): ADH, oxytocin (the synapses
end in the capillary).
- Thyroid gland, Thyroid, calcitonin.
- Parathyroids: PTH.
- Adrenal glands:
o cortex: aldosterone, cortisol, androgens,
o medulla adrenalin = epinephrine.
- Pancreas: insulin, glucagon.
- Ovaries and testes: reproductive hormones
Afgezien van de hierboven genoemde organen die als hoofdfunctie hormoon productie hebben. Zijn
er nog meer organen met andere primaire functie met als zij functie hormoon productie, denk hierbij
aan: het brein, hart, lever, maag, darmstelsel, de nieren, de huid, vetweefsel, placenta, en nog veel
ander type weefsel die verschillende hormonen maken met verschillende doeleinden.
Weetje: Een derde van alle oestrogeen in een vrouw is afkomstig van de bijnieren.
,Categoriseren van hormonen:
Classificatie: gebaseerd op productie.
- Glandular, tissue, growth factors, pheromones
Classification: gebaseerd op receptor type.
- Membrane, nuclear (considerable homones in charge or size are always membrane) (small
and lipofilic can be nuclear)
Classificatie: gebaseerd op basis van biochemie
- De eerste categorie zijn steroïde hormonen en deze hebben
het kenmerk dat ze klein zijn (rond 300 dalton), Over het
algemeen 5 ringen met variatie (substituten), daar een OH-
groep, hier een zuur groep, misschien ergens nog een amine
groep. Deze groepen zegmaar zorgen voor de variatie met de 5
ringen als basis. Deze 5 ringen zijn afkomstig van de mamastof
en dat is cholesterol.
- Amino acid derivatives, voornamelijk of alleen maar
aromatische aminozuren (ring aminozuren) en deze hormonen
zijn dan ook 1 aminozuur met een variatie aan mogelijke aanpassing erop.
- Peptides en dit zijn bijvoorbeeld (insuline), Deze is best simpel, omdat peptide hormonen
een lange keten zijn van aminozuren zoals elk ander eiwit, maar met een hormoon functie.
Signaleren op het leven van het organisme:
Principles of hormone action: response loops; tree components:
- Allereerst komt een stimulus binnen
- Vervolgens zal het endocrien weefsel(cel) dit beoordelen wat kan leiden tot niks of de
secretie van het hormoon
- Doelwit cellen of weefsel herkennen het hormoon en trekken vervolgens een specifieke
reactie.
Wanneer je gaat eten, stijgt je bloedsuiker spiegel. Dit wordt opgemerkt en
zorgt ervoor dat de Bètacellen insuline maken en dat glycogeen wordt
aangemaakt door de lever.
Er zijn 6 type response loops die steeds complexer worden. Het voorbeeld
hierboven met insuline is een simpele endocriene reflex. Dit lijkt op een
simpele neurale endocriene reflex. De andere loops zijn een stuk complexer.
Silverthorn fig. 6-19
Autocriene signalen zijn dat de cel zichzelf aanspoort.
Paracriene signalen zijn hormonen die omliggende cellen beïnvloeden en
geen bloed nodig hebben
Twee soorten feedback loops:
- Negative feedback, denk aan insuline. Deze zorgt dat de glucose concentratiel in het bloed
rond de homeostase blijft.
, - Positive feedback: oxytocin zorgt voor baarmoeder contractie bij de bevalling en baarmoeder
contracties zorgen voor meer oxytocin enzovoort. Dit blijft doorgaan en stijgen tot de piek
wordt bereikt en de baby is geboren. Deze concentratie beweegt niet om een homeostatis,
maar zorgt ervoor dat het signaal steeds hoger en hoger wordt.
Signaleren op de level van de cel:
Een ligand bindt aan een receptor (Veranderingen in de vorm van intracellulaire biochemische
reacties) wat een unieke reactie op gang brengt.
Lipophilic hormonen zijn meestal steroid hormone kunnen membraan gebonden zijn, maar deze
komen minder vaak voor. Nuclear binding is veel meer voorkomend.
Veel voorkomende reactie: vermenigvuldigend of regulatie gerelateerd.
Steroid hormonen zijn in het bloed gebonden aan transport eiwitten. Voor dit te werken moet er een
affiniteit zijn naar de transporteiwitten, maar deze affiniteit moet lager zijn dan de affiniteit richting
de nucleus receptor om het ligand wel functioneel te houden. Een binding zorgt voor een reactie van
de cel wat meestal in de vorm van genexpressie plaatsvindt.
Een intracellulaire receptor is compact en niet werkzaam door de stevige binding van een chaperon
eiwit en wanneer het chaperon eiwit verdwijnt door een nieuw gebonden hormoon. De receptor zal
een conformatieverandering ondergaan wat ervoor zorgt dat de receptor werkzaam wordt en het
receptor ligand kan binden aan de receptor. Dit gebeurt vaak in dimeren, dus dat het ligand receptor
complex eerst bindt met een ander ligand receptor complex, voordat de celkern wordt betreden. In
de celkern worden ze werkzaam vaak in de vorm van transcriptiefactoren wat de genexpressie kan
inhiberen of activeren
Type 1 intracellulaire receptoren zijn in het cytoplasma en werken vergelijkbaar als het hierboven
genoemde voorbeeld.
Type 2 intracellulaire receptoren zijn al in de celkern en een ligand receptor complex werken
meestal als transcriptie factoren voor specifieke eiwitten.
Terminatie van ligand receptor complexenkan gebeuren bij kans; vaak kan het ook gebeuren door
defosforylatie van de receptor of het werkzaam ligand. Een voorbeeld hiervan is Ca2+ Re-uptake in
het SR van spierweefsel.
Downregulatie is een fenomeen wat ervoor zorgt dat de receptor (sneller) degraderen. Een
membraan receptor kan verwijderd en gedegradeerd worden door arrastin
Al deze voorbeelden zullen verder uitgebreid worden binnen de cursus en dit document*
,Tutorial 1. General principles of endocrinology
Assignment 1: GPCRs and G-proteins
a) Describe the general structure of a G protein-coupled receptor (GPCR). How does the G
protein GTPase cycle work?
GPCR is a structure characterized by seven membrane-spanning alfa helices, and a function
consisting of agonist binding, which will activate the G-protein. G-proteins are heterotrimers
composed of three subunits: α,β and Gamma. Beta and gamma are tightly bound, maar niet
covalent and alfa is bound to a GDP aswell as the beta and gamma complex. When the GPCR
is activated though a ligand it will disassociate the GDP and by the law of thermodynamics a
GTP will bind instead activating the alfa complex which will disassociate completely from the
other structures. And the alfa unit should bind to a effector complex activating the complex.
Intracellular C-terminus. RGS-eiwitten stoppen alfa unit.
b) Describe the 2 main “Effector proteins” and their functions.
P210 silverthorn zie je 2 voorbeelden: Adenylcyclase
and phospholipase C. Adenylcyclase converts ATP to
cAMP. PLC turns fosfolipids into Diacylglycerol and IP3
and IP3 induces calcium release and Diacylglycerol
activates PKC.
c) Give some examples of hormones and other ligands,
which signal through GPCRs.
Adrenaline enzo, parathyroid hormone, glucagon and
calcitonin, ADH. Dit table bro.
Assignment 2: inactivating and activating mutations
a) Mutations in GPCRs or G proteins that lead to a “loss-of function”, result in
hormoneresistance. Explain why this type of mutation is generally inherited in a recessive
fashion. Which types of mutations can we expect here?
Er is geen sprake van van loss-of-function, aangezien er twee allelen aanwezig zijn.
Voorbeelden van mutaties zijn in de vouwing, het kan door membraan transport en frame
shift of none-sense. Het komt er eigenlijk op neer dat het niet meer werkt.
b) Activating mutations (“gain-of-function”) are generally inherited in a dominant fashion.
Explain why this is the case. Which types of mutations can we expect here?
Bij GPCRs, werd er veronderstelt dat deze mutaties de oorzaak waren. een agonist-
independent conformational change wat resulteerde tot constitutieve activatie. Als er 1 allel
actiever wordt dan zal het totale plaatje sowieso meer actief worden. Ook is de mutatie
beperkter, aangezien je alleen de functie kan beïnvloeden en niet transport.
c) Activating as well as inactivating mutations have been described for the gene GNAS1,
which encodes the Gsα subunit of G proteins. Which activating mutations have been
found? Why do they lead to activation of the signal?
, Missense arginine 201 (MAS) en glutamine
227(endocrine tumor). bij de juiste
temperatuur van de testes zal het A366S
missense mutation leiden tot Gs activatie,
aangezien GDP release de beperkende factor
is in G protein activatie. De verlaging van GDP
affiniteit van deze mutatie van de alfa
subunit. Resulteert in verhoogde intracellular
cAMP
d) Look up the effects of the Vibrio cholerae toxin on G proteins. Use this to explain the
symptoms of cholera.
ADP-ribosylation. The 22kD A1 domain of CT (CTA1) catalyzes the transfer of the ADP-ribose
moiety of NAD+ to an Arginine residue (Arg201) of the α subunit of Gs, leading to defective
regulation of adenylyl cyclase and overproduction cAMP. Verlies van GTP’ase activiteit,
waardoor die altijd aan staat. Decrease in NA absorbtie en meer chloor secretie in crypt
cellen en hierdoor blijft water behouden. cAMP zorgt dat CFTR altijd open blijft staan.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3089049/#:~:text=Cholera%20toxin%2C%2
0by%20acting%20as,1).
Assignment 3: diseases MAS and PHP1a
a) Particular activating mutations in the GNAS1 gene (resulting in a mutation of one particular
amino acid residue in the Gsα protein) result in the McCune-Albright Syndrome (MAS).
Describe the endocrine abnormalities in these patients.
Pigmentatie en fibrous botweefsel door versnelde groei. Meer productie van pigment en
groei-hormoon en thyoride hormoon. cAMP (second messanger), hypothalame en andere
CZS hormonen.
b) Are the mutations found in MAS germline mutations or somatic mutations? Is this disease
inherited?
Somatisch omdat je anders niet van levend geboren kan worden. Dat pigment is het bewijs
want het is mozaïek patroon is.
c) Let us consider one of the syndromes which are the result of inactivating GNAS1 mutations:
pseudohypoparathyroidism, type 1a (PHP1a). The phenomenon of imprinting, which also
plays a role in this syndrome, will be ignored here.
1. Explain the various parts of the phrase ‘pseudohypoparathyroidism’, clarifying its meaning .
Ogenschijnlijk, weinig bij schildklier PTH. (letterlijk vertaald)
2. Resistance to which hormones has been found in PHP1a?
PTH, LH, FSH, GHRH
3. How can resistance be established (which measurement is performed)?
cAMP urine testen. PTH in de nieren. Wat zou moeten leiden tot een verhoogde cAMP in het
urine, maar dus niet het geval.
4. What abnormality do you expect in the serum PTH level?
Verhoogd, want er is een resistentie en door een lage effect zal het orgaan meer produceren.
,Hoorcollege 3 & 4: Hypothalamus en hypofyse klier
In de hypofyse vinden we een selectie van 7 verschillende hormonen die een brede variatie aan
lichamelijke systemen reguleren. In dit hoorcollege wordt ook besproken hoe neurohormonen in het
brein worden gemaakt en wat de doelwitten zijn.
Embryologie dingetje:
De hypothalamus en hypofyse komen
oorspronkelijk van de het
diencephalon. De hypofyse is ook
volledig doorbloed voor het
uitscheiden van de hormonen.
De hypofyse is afkomstig uit twee
lagen die samensmelten rond de 6
weken. Dit is een inzakking van het
diencephalon en van het opstijgen van het Rathke’s zakje (gehemelte van de mond).
Het Rathkezakje verliest contact met de mond en vorm de anterior van de hypofyse en het neuro
epitheel vormt de posterior zijde. Het deel van Rathke’s zakje dat het neuro epitheel aanraakt is
relatief dun (pars intermedia) en het deel dat verder anterior is wordt relatief veel dikker (pars
distalis).
Dat komt doordat het distalis 5
verschillende celtype bevat en
verantwoordelijk is voor de
productie van 6 hormoon soorten.
De intermedia bevat 1 celtype en
kan ook 1 hormoon aanmaken
genaam MSH-stimulate nog wat.
Rathke’s zakje is gemaakt uit
ectoderm en het neuro deel is van
diencephalon. De neurophyofyse heet ook wel de Pars nervosa.
Dit proces hoeven we niet in detail te weten, maar het epitheel van de mond dat het adeno deel
vormt is normaal epitheel en vervolgens onder verschillende factoren zal het delen en
differentieëren tot de 5 verschillende celtypes.(BMP4, Shh, Hesx1 etc). Wat het grote verschil maakt
,tussen deze cellen zijn de receptoren die worden gepresenteerd voor de hormonen die de
hypthalamus produceerd.
Hypofyse functionele anatomie:
Wat we zien bij de adenohypofyse is dat er bloedvaten omringd worden
door hormoonproducerende cellen. Hun product zal hierdoor rap door het
lichaam verspreid worden. Aan de posterior zijde ligt de neurohypofyse en
deze bevat geen hormoonproducerende cellen, echter wel synaps uiteindes
die zijn gekoppeld aan een vaatbed. Dit is omdat het endocriene product
dat wordt afgescheiden in de neurohypofyse wordt gemaakt in de
hypothalamus door neuro-endocrine cellen (ADH en oxytocine).
In de hypothalamus-hypofyse netwerk zien we 2 bloedvatenstelsels. 1 is
expliciet voor de neurohypofyse en de ander gaat van de hypothalamus
naar de adenohypofyse, De neuro endocriene cellen daar scheiden inhibitie
en releasing hormonen af die de adenohypofyse beïnvloeden.
Adenohypofyse: TSH; LH & FSH;ACTH;GH;PRL;MSH (7 hormonen in 6 celtypen)
Pulsactiviteit en piekenpatroon:
De release van hypofyse hormonen is niet constant, maar wordt geleidt
door de puls activiteit van GnRH. Deze pulsactiviteit bepaald of sterk
beïnvloed de release van hormonen door de adenohypofyse. De
adenohormoon release komt overeen met de GnRH release (parallel).
Na de puberteit is er elke 90 minuten een piek en bij mannen is er door de
jaren geen patroonverschil merkbaar, tenzij je met de decennia vergelijkt,
dan zie je wel verschil (lagere amplitude). De pulsfrequentie bij vrouwen na
de puberteit is ook actiever, echter is daar nog een regulatie laag bovenop,
namelijk de menstruatiecyclus.
Deze correlatie tussen puls en hormoon release kan worden verklaard door
een gesynchroniseerde release door cel tot cel contact. “Als de ene cel actief
wordt door de releasing hormonen van de hypothalamus en alle cellen zijn
onafhankelijk van elkaar zou je nooit een pieken patroon krijgen”. Alle cellen staan in verbinding met
elkaar door een netwerk.
Er moet daarmee een gereguleerde start en stopsignaal geeft aan de adenocellen. Dit zijn de KiSS-
neuronen in de hypothalamus N. arcuates. Je kan je voorstellen dat bij een signaal er natuurlijk niet
wordt geproduceerd en vrijgegeven. Peptidehormonen kunnen een uur duren om te synthetiseren.
Er zitten “secretory granules” in de cel, die klaar staan om te gaan bij een signaal. Er is hiermee een
regulatie van synthese en een regulatie van secretie. Steroid hormonen hebben echter geen regulatie
van release, omdat vetgebasserde hormonen door het membraan van de secretie granules heen
kunnen(lipofiel). Steroid hormonen worden gemaakt en direct vrijgegeven.
Adenohypofyse hormoon families:
Er zijn 3 hormoon families in de adenohypofyse. De reden dat deze vergelijkbaar zijn is doordat de
producten van de eerste familie (komt zo) afkomstig zijn van hetzelfde gen, maar anders tot
expressie komen. De andere 2 families zijn hebben ieder een origineel gen en die werden
, gedupliceerd binnen het genoom. Elke variant is vervolgens ieder via ander pad gaan ontwikkelen,
maar dus wel afkomstig waren van dezelfde gen.
De eerste familie is de “POMC-derivaties” en deze familie is in
principe 1 gen die op verschillende manieren tot expressie komt.
Het verschil zit in het post-translationaire splicing. In de afbeelding
hiernaast zie je welke exon welke info bevat. Alfa MSH wordt
overigens verder ook geprocessed in de huid tot melanine wat
pigment geeft. Zoals je hier kan zien heeft het ook invloed op
immuun response en eetlust.
De tweede familie zijn de “glycoproteins”. Dit is een familie van 3
hormonen, namelijk LH, FSH en TSH. (“gonodathropic” en
“thyrothropic” cellen in de hypofyse). Deze hormonen zijn
heterodimeren, wat inhoudt dat ze een alfa en een beta onderdeel
bevatten. De alfa onderdeel is overal hetzelfde, er is variatie in de
beta subunit. De werktheorie is hier dat de alfa unit zich dubliceerde binnen het genoom en
differntieerde in de beta unit. Dus eigenlijk zijn is er twee gedubliceerd, aangezien je een alfa unit
hebt en 3 verschillende beta units (3 hormonen).
De derde familie zijn de “somato-mammotropines”. Deze zijn ook gen
dublicaten binnen het genoom net als de tweede fam. De hormonen
die hier wroden geproduceerds zijn GH en PRL(“somatotropic” en
“lactrotropic” cellen). PRL(prolactine) stimuleerd melkproductie, maar
is ook aanwezig in vissen, vogels en reptielen.
De neurohypofyse scheidt oxytocin(OT) en vasopressin(anti-diuretic
hormone, ADH) uit aan de bloedsomloop, zoals eerder aangegeven
vindt de productie/synthese plaats in de hypothalmaus. De groene
cellen in de afbeelding.
De regulatie van de adenohypofyse vindt plaats door releasing en
inhibiting hormonen die worden gemaakt doot de hypothalamus.
Hiernaast zie je een overzicht van het hypothalamus
en adenohypofyse endocriene stelsel.
Breed overzicht, kijk er gerust naar. Gestippelde lijn
met streepjes uiteinde houdt in dat het een inhibiting
homoon is.
