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Immunité intestinale
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Décrit les méthodes de défenses immunitaires aux pathogènes des cellules du tractus gastro-intestinal.
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Immunité intestinalePartie 0 : Introduction à l’immunité intestinale et notion de barrière
Toutes les muqueuses sont colonisées par le microbiote intestinal mais en majorité la muqueuse
de l’intestin grêle et du colon. L’homéostasie de l’intestin s’appuie sur sa tolérance aux antigènes
alimentaires et sa tolérance au microbiote intestinal. S’il y a une rupture de l’homéostasie, il peut y
avoir des réactions inconsidérés du microbiote comme des maladies inflammatoires ou des allergies dans
le cas d’intolérance aux antigènes alimentaires.
La barrière intestinale permettra de contenir les bactéries dans la lumière et prévenir leur
dissémination. Cela permet aussi d’abriter un système immunitaire pour réguler et contrôler les effets
délétères ou trop inflammatoires. Pour maintenir cette homéostasie, au cours de l’évolution s’est
développé un système immunitaire au niveau de la muqueuse intestinale avec des réponses immunitaires
variées. Il y aura également des mécanismes d’immunité innée et d’immunité adaptative.
Le système immunitaire intestinal est représenté par plusieurs distributions au sein de la lamina
propria (= chorion) :
• Des ganglions mésentériques
• Des plaques de Peyer
• Des cellules immunitaires disséminés dans la longueur de l’épithélium dans la lamina propria
Partie 1 : Immunité innée
Description
L’immunité innée est le premier niveau de protection puisqu’elle est rapide. Elle correspond à des
réponses naturelles capables d’être mises en place très rapidement chez tous les individus.
Les cellules de l’immunité innée sont variées : macrophages, cellules dendritiques, cellules
lymphoïdes… Les cellules épithéliales peuvent également faire partie du système immunitaire inné.
Les récepteurs de l’immunité innée ne sont sujets à aucun réarrangement : ce sont des
récepteurs invariants de nature native, ayant un nombre limité et ils sont présents sur plusieurs types
cellulaires.
➡ Récepteurs membranaires TLR (Toll-like receptors)
➡ Récepteurs cytoplasmiques NLR (Nos-like receptors) : les plus connus sont les NOD
Ces 2 grandes classes de récepteurs reconnaissent des motifs conservés, ce qui va permettre une
distinction du soi et du non-soi et également se focaliser dans la reconnaissance des bactéries.
Les molécules reconnues seront des acides nucléiques ou des molécules exprimées à la surface
des bactéries (associated molecular patterns). Les PAMPs (pathogen) et les MAMPs (microbe) sont les
motifs antigéniques reconnus par les PRR (récepteurs de l’immunité innée). Les PAMPs et les MAMPs
peuvent être des lipopolysaccharides, des glycoprotéines, des portions de flagelles ou des acides
nucléiques.
Les DAMPs sont des molécules associées au stress cellulaire : leur libération par des cellules en train de
mourir est une autre voie qui va permettre une autre stimulation des PRR et du système immunitaire et
ainsi conduire à une inflammation.
, Activation de l’immunité innée
La reconnaissance du motif par le PRR va entraîner une cascade de phosphorylation dont celle de
iKB qui va permettre la libération le NF-kB, sa translocation et son activité de transcription.
Il y a 2 niveaux de régulation de cette immunité :
• « Check-points » endogènes : l’absence ou la présence de certaines motifs moléculaires impacte
la translocation de la voie NF-kB et ainsi plus ou moins de peptides anti-microbiens seront libérés
⬆ Translocation bactérienne (passage des bactéries viables à travers la lamina propria) = ⬆ Recrutement
de cellules immunitaires = ⬆ Sécrétion de TNFα
➡ Inflammation chronique et destruction du tissu
• Contribution par le microbiote :
o Il a été montré que du LPS (à la paroi des bactéries) peut activer le TLR4. Il a été montré que
l’activation de ce TLR4 engendrait l’activation initiale de NF-kB et l’augmentation
d’expression d’un miRNA qui permet d’inhiber une molécule en amont de la voie NF-kB
pour la limiter. Il est suggéré que cette voie permet de limiter l’inflammation et ainsi
favoriser la colonisation bactérienne.
o Il a été montré également que des molécules dérivées de la fermentation bactérienne,
notamment le butyrate, induisent des expressions différentielles de iKB.
Les bactéries commensales, par les récepteurs de l’immunité innée, conduisent à des signaux
très régulés qui vont permettre la mise en place d’une inflammation physiologique contrôlée. Les
pathogènes, elles, seront associées à des signaux de danger supplémentaires à la stimulation des
récepteurs et la réponse inflammatoire sera beaucoup plus forte. Les signaux de danger peuvent être
issus de la fixation à l’épithélium par exemple.
L’activation des récepteurs innés permet la mise en place du recrutement des macrophages, des
cellules dendritiques et des neutrophiles par l’induction de chimiokines et de cytokines. Ces 3 cellules
citées savent faire de la phagocytose des bactéries pathogènes et toute autre molécule étrangère. Les
pathogènes seront dégradés lorsque les phagosomes entreront en fusion avec les lysosomes.
La libération de ROS et de NO par les phagosomes vont contribuer à éliminer les bactéries et
créer une inflammation locale qui devra être contrôlée.
Les chimiokines/cytokines permettent aussi de recruter des cellules lymphoïdes innées (ILCs). Elles
sont classées en 3 groupes dépendant du facteur de transcription qu’elles expriment majoritairement et
par le profil de cytokines qu’elles sont capables de sécréter. Elles ne présentent pas de réarrangement de
leurs Acs. Leurs cytokines peuvent induire :
• La phagocytose des pathogènes
• La sécrétion de mucus
• Sécrétion de peptides antimicrobiens
Exemple des ILC3 :
➡ Les ILC3 permettent la protection vis-à-vis des bactéries pathogènes. Elles permettent la sécrétion de
mucus et de peptides anti-microbiens grâce à la sécrétion d’IL22.
➡ L’IL22 permet la régénération de l’épithélium intestinal lorsque celui-ci est lésé et qu’il recrute alors
des ILC3.
➡ L’IL22 induit l’expression de FUT2 au niveau épithélial. Cette enzyme permet la glycosylation à la
surface de l’entérocyte. Les résidus glycosylés vont servir de nutriments pour certaines bactéries
commensales.
L’IL-10 libérée par les macrophages peut conditionner localement toutes les cellules de
l’environnement intestinal et induire un environnement régulateur.
On a aussi montré que le régime alimentaire, en particulier les produits de fermentation
bactériens, permet de réguler le compartiment de cellules immunitaires innées. Lorsque les macrophages
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