Begrippenlijst 5O208 Regulatie en integratie 2
Hematopoëse en hemostase
1. Normale hematopoëse
Hematopoëse: proces waarbij uit pluripotente, hematopoëtische stamcellen in het rode beenmerg
leukocyten, erytrocyten en thrombocyten gevormd worden; kwaliteit en kwantiteit kan worden
beoordeeld door morfologisch onderzoek van beenmerg na aspiratie; lokalisatie van hematopoëse:
- Foetus 6e week: dooierzak
- Foetus 6 – 20 weken: lever en milt
- Volwassene: beenmerg
Rode beenmerg: bloedvormend weefsel op volwassen leeftijd, aanwezig in ribben, borstbeen,
schouderbladen, wervels, schedel, bekken en bovenste gedeelte van humerus en femur; hierin
ontwikkelen bloedcellen zich in het stroma, dat onder meer fibroblasten, vetcellen en macrofagen
bevat met daartussen met endotheel beklede sinussen waardoor de rijpe(re) bloedcellen de
circulatie kunnen bereiken
Hematopoëtische stamcel (HSC): bloedstamcel ontstaan uit mesoderm, die via tussenstadia in staat
is om te differentiëren tot alle rijpe bloedcelvormen, namelijk door het ontwikkelen tot myeloïde,
lymfoïde en erythroïde stamcellen
Gecommitteerde stamcellen/colony-forming units (CFU): tussenstadia van de hematopoëtische
stamcellen en de uiteindelijke rijpe bloedcelvormen
Colony-stimulating factors (CSF): hemopoëtische groei- en differentiatiefactoren die de celdeling en
differentiatie van de voorlopercellen reguleren
2. Fysiologie erytrocyt
Erytrocyt: kernloze cel bestaande als een uiterst flexibele biconcave schijfje
(belangrijk voor goede doorstroming van capillairen) met een gemiddelde
diameter van 7,2 m, waarbij de membraan bestaat uit een lipidedubbellaag
waarin zich glycoproteïnen (GP) bevinden; belangrijkste bouwstoffen zijn:
- IJzer (hemoglobine)
- Vitamine B12 (DNA-synthese, kern, membraan)
- Foliumzuur (DNA-synthese, kern, membraan)
- Eiwitten
Hemoglobine: eiwit aanwezig in erytrocyten opgebouwd uit vier
polypeptideketens, namelijk twee en subunits die op een specifieke
plaats een haemgroep bevat
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
,Haem/heemverbinding: complexe verbindingen op een erytrocyt met een centraal ijzerion en een
poryferinemolecuul (cyclisch gedeelte bestaande uit vier pyrrole ringen verbonden door methenyl
bruggen) waar zuurstof aan kan binden; wordt gesynthetiseerd in mitochondria uit succinyl-
coenzyme A en glycine tot 5-ALA, waar het
vervolgens in het cytosol aangaat met een andere
5-ALA zodat het een pyrrole ring vormt;
katabolisch product van haem is bilirubine
Zuurstofdissociatiecurve: curve die het verband
aangeeft tussen de zuurstofspanning (pO2) en de
verzadiging van de hemoglobine met zuurstof
(zuurstofsaturatie), waarbij het verschil tussen de
twee punten de zuurstofafgifte weergeeft; ligging
van de curve kan worden beïnvloed door de pH
van het bloed, de pCO2, de temperatuur en het
erytrocytaire gehalte aan DPG
A. Aanmaak van erytrocyten
Stadia in de vorming van erytrocyten:
Hematopoëtische stamcel BFU-e CFU-e pro-erytroblast meerdere tussenstadia
reticulocyt erytrocyt
Burst-forming unit-erytrocyt (BFU-e): voorstadium van de
erytrocyt die volgt uit de hematopoëtische stamcel, die zich
over korte afstand migreren, alwaar ze uitrijpen tot CFU-e,
zodat het beeld ontstaat van een groep dicht opeengepakte
kolonies (burst)
Colony-forming unit-erytrocyt (CFU-e): vervolgstadium van de
BFU-e, waarbij er tijdens de groei en differentiatie een hechte
kolonie van hemoglobinebevattende cellen vormt; gaat over
in de pro-erytroblast
Pro-erytroblast: vroegste rodecelvoorloper die in het
beenmerg te herkennen is, die zich in 5 dagen via een aantal
tussenstadia ontwikkelt tot een reticulocyt, met als
belangrijkste veranderingen tijdens het differentiatie proces:
- Toename van het hemoglobinegehalte
- Verlies van mitochondriën en eiwitsynthetiserende
apparaat, inclusief ribosomen en RNA
- Kerncondensatie en uiteindelijk uitstoting van de kern
Reticulocyt: laatste rodecelvoorloper die nog resten bevat van
DNA, kernmembranen, mitochondriën, ribosomen en RNA;
verblijft nog 1 – 2 dagen in het beenmerg, waarna het na 1 – 2
dagen na het verschijnen in het bloed de resten van
celorganellen en RNA en DNA kwijtraakt waardoor het een
rijpe erytrocyt is geworden
Erytropoëtine: glycoproteïne geproduceerd in de nier door de
lokale weefselzuurstofspanning, die de proliferatie van
gecommitteerde stamcellen stimuleert en de uitrijping tot
reticulocyten versnelt; verantwoordelijk voor de
compensatoire toename in erytrocytenaanmaak bij een te laag zuurstofgehalte in bloed
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
,B. Afbraak van erytrocyten
Levensduur erytrocyten: 120 dagen
Oude erytrocyten worden grotendeels geëlimineerd door het macrofagensysteem van de milt, lever
en beenmerg.
De hemoglobine wordt daar afgebroken tot:
- IJzer wordt opgeslagen en kan opnieuw worden gebruikt
- Globine wordt via aminozuren gereütiliseerd voor vorming van andere lichaamseiwitten
- Poryfyrine wordt afgebroken tot biliverdine dat wordt gereduceerd tot bilirubine,
waardoor het uiteindelijk met de gal wordt uitgescheiden
Ongeconjugeerd bilirubine: niet in wateroplosbaar, katabolisch product van haem; haem wordt
afgebroken tot biliverdine door haem oxygenase (een P450 cytochroom) na fagocytose en vervolgens
omgezet tot bilirubine d.m.v. biliverdine reductase; wordt gebonden aan albumine voor transport
naar de lever
Geconjugeerd bilirubine: wateroplosbaar eindproduct dat ontstaat na conjugatie van
ongeconjugeerd bilirubine met glucuronzuur door het enzym UDPGT (UGT1A1), waarbij de
hydrofiliciteit wordt verhoogd door esterficatie van een of beide carboxyl zijketens, waarna het
wordt afgegeven door de hepatocyten in de gal canaliculi
Urobiline/stercobiline (fecal urobilin): wateroplosbaar, geconjugeerd bilirubine dat in de darmen
door bacteriën is gekataboliseerd en geoxideerd, dat kleur geeft aan ontlasting; kan met de feces
worden uitgescheiden (80 – 90%) of heropgenomen worden in het plasma (enterohepatische
kringloop; 10 – 20%), waarna het terug naar de lever kan worden gebracht, of met de urine via de
nieren kan worden uitgescheiden (omdat het wateroplosbaar is)
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
,C. IJzermetabolisme
IJzerhuishouding
- Menselijk lichaam bevat 4 – 5 g ijzer en heeft een ijzervoorraad van 800 – 1500 mg.
Dagelijkse ijzerbehoefte is voor volwassen mannen 1 mg, voor geslachtsrijpe rouwen 1 –
2 mg en voor zwangeren 2,5 mg per dag. De ijzeruitscheiding is niet meer dan 1 mg per
dag. Tijdens de menstruatie is het verlies 25 – 50 mg extra.
- IJzer gaat brush border van duodenum enterocyt over via DMT-1 na reductie van Fe3+ tot
Fe2+ door duodenal cytochroom B (Dcytb) of door citraat en ascorbaat (vitamine C) en
gaat dan verder in circulatie via basolaterale ijzer exporter ferroportine (FPN). Hierna
wordt het ijzer weer omgezet tot Fe3+ d.m.v. ijzer oxidase hephastine (Heph), waarna het
in de circulatie bindt aan transferrine
- Vanuit plasma gaat ijzer voor grootste deel naar beenmerg; een deel gaat echter ook
naar lever en milt, waar het als ferritine en hemosiderine wordt opgeslagen in
macrofagen. Transferrine-ijzer wordt in het beenmerg opgenomen via
transferrinereceptoren (Tfr) en vervolgens geïncorporeerd in het hemoglobinemolecuul
- Aan einde van leven worden RBC gefagocyteerd, waarna ijzer teruggaat naar circulatie
via ferroportine
- Hepcidine verdrukt basolaterale ijzertransport in de darmen en ijzer release van
macrofagen (centrale regulator ijzer transport) door signalling via HFE, TfR2 en
hemojuveline (HJV)
- Heem wordt gemetaboliseerd door heemoxygenase door enterocyten
Duodenale cytochroom B (Dcytb): cytochroom dat zorgt voor reductie van Fe3+ en Fe2+ zodat het kan
worden opgenomen door de enterocyt vai DMT-1
Ferroportine (FPN): basolaterale ijzerexporter
Hephastine (Heph): ijzer oxidase die Fe2+ weer omzet tot Fe3+ na transport via ferroportine
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
,Hepcidine: lever-derived peptide dat de basolaterale ijzertransport (via ferroportine) in de darmen
en de ijzer release van macrofagen verdrukt; is de veroorzaker van hemochromatose
Transferrine: transporteiwit van ijzer in het bloed
Ferritine: eiwit dat zorgt voor de binding van ijzer bij de opslag in de lever en het beenmerg
Human hemochromatose eiwit (HFE): eiwit dat de ijzer absorptie reguleert door regulatie van de
interactie van transferrine met zijn receptor op de hepatocyten en beenmerg
Transferrine receptor (TfR): transferrine receptor waaraan transferrine kan binden, waarna ijzer kan
binden aan ferritine; TfR1 in cellen en TfR2 in lever
Hemosiderine: geel-bruin, ijzerhoudend pigment; aggregaat van ijzer gebonden aan ferritine
3. Anemie (bloedarmoede)
Omschrijving: toestand waarbij het aantal erytrocyten en/of de hemoglobineconcentratie in het
perifere bloed lager is dan normaal voor de leeftijd en het geslacht
Klinische verschijnselen:
- Vermoeidheid - Hoofdpijn
- Lusteloosheid - Duizeligheid
- Zwakte - Oorsuizingen
- Bleke huid en slijmvliezen - Soms high output hartfalen (bij
- Hartkloppingen ouderen)
- Kortademigheid bij inspanning
Beloop: ernst van klachten is sterk afhankelijk van snelheid waarmee anemie ontstaat
Diagnose: zie beslisboom hieronder; 75 – 80% te stellen op basis van zorgvuldige anamnese,
lichamelijk onderzoek en relatief eenvoudig laboratoriumonderzoek (bekijken van uitstrijkje van
perifere bloed, bepalen van rodecelindices en aantal trombocyten en leukocyten)
Behandeling: gericht op herstel van erytrocyten en/of hemoglobineconcentratie, waarbij
behandeling afhankelijk is van de onderliggende aandoening
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
,A. Referentiewaarden en toelichting
Referentiewaarden van rode bloedcellen
Vrouw Man
Erytrocyten (1012/l) 2,9 – 5,1 4,5 – 5,6
Hemoglobine (mmol/l) 7,5 – 9,8 8,0 – 10,0
Hematocriet (l/l) 0,38 – 0,45 0,41 – 0,49
Hematocriet (Ht): fractie van het bloedvolume dat wordt ingenomen door erytrocyten
Celindices: rodebloedcel-indices, bestaande uit MCV, MCH en MCHC
Mean cell volume (MCV): het gemiddelde volume van de
erytrocyten, dat wordt berekend door het hematocrietgetal te Referentiewaarden
delen door het aantal erytrocyten per liter - MCV: 75 – 96 fl
Mean cell hemoglobin (MCH): de gemiddelde hoeveelheid - MCH: 1700 – 2000 amol
hemoglobine per erytrocyt, dat wordt berekend door de - MCHC: 20 – 22,5 mmol/l
hemoglobineconcentratie per liter bloed te delen door het aantal erytrocyten per liter
Mean cell hemoglobin concentration (MCHC): de gemiddelde hemoglobineconcentratie per
erytrocyt, dat wordt berekend door de hemoglobineconcentratie per liter te delen door het
hematocrietgetal
B. Classificatie van anemie
Pathogenetische classificatie van anemieën
Gestoorde aanmaak:
- Beenmergafwijking Stamceldefect, infiltratie
- Immunologisch Pure red cell aplasia
- Gebrek aan productiefactoren IJzer, foliumzuur, vitamine B12, erytropoëtine
Verhoogde afbraak:
- Intracellulaire factoren Membraanafwijkingen, enzymdeficiënties, Hb-afwijkingen
- Extracellulaire factoren Antistoffen, mechanisch, infecties
Verhoogd verlies:
- Acuut/chronisch
Indeling van anemieën op basis van mean cell volume (MCV)
Microcytair Normocytair Macrocytair
IJzergebrek Aplastische anemie Vitamine B12/foliumzuurgebrek
Thalassemie en andere Nierinsufficiëntie Hemolytische anemieën (t.g.v.
hemoglobinopathieën reticulocytose)
Sideroblastaire anemie Meeste andere anemieën Hypothyreoïdie/leverziekten
Microcytaire anemie: anemie waarbij het MCV verlaagd is (< 75 fl)
Normocytaire anemie: anemie waarbij het MCV normaal is (= 75 – 96 fl)
Macrocytaire anemie: anemie waarbij het MCV verhoogd is (> 96 fl)
Hypochrome anemie: anemie waarbij het MCH verlaagd is (< 1700 amol)
Normochrome anemie: anemie waarbij het MCH normaal is (= 1700 – 2000 amol)
Hyperchrome anemie: anemie waarbij het MCH verhoogd is (> 2000 amol)
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
,a) Anemie door aanmaakstoornissen
a. Aplastische anemie
Omschrijving: anemie veroorzaakt door onvoldoende aanmaak van alle bloedcellijnen (pancytopenie)
Pathofysiologie: veroorzaakt door beschadiging van de hematopoëtische stamcel, waardoor alle
bloedcellijnen onvoldoende worden aangemaakt, leidend tot anemie, maar ook een leukopenie en
trombocytopenie; berust meestal op een T-celgemedieerde immuunrespons
Epidemiologie: incidentie 1 op 100.000 per jaar
Oorzaken:
- Congenitaal met (fanconi-anemie) óf - Ioniserende straling
zonder aangeboren afwijking - Chemicaliën (benzeen)
- Idiopatisch - Postinfectieus (hepatitis A)
- Medicamenteus
Klinische verschijnselen:
- Meestal sluipend beginnende bloedarmoede
- Infecties; die van huid en mond-keelholte op voorgrond
- Hemorragische diathese, uitend in huidbloedingen (petechieën, ecchmosen, hematomen),
bloedingen van neus, mondslijmvlies en tandvlees, retinabloedingen, menorragieën en
bloedingen in tractus digestivus en in urinewegen
Aanvullend onderzoek:
- Normochrome normocytaire anemie met een laag reticulocytenaantal
- Absolute granulocytopenie, monocytopenie en bij 50% een lymfocytopenie; meestal ook
sterk verlaagd aantal bloedplaatjes
- Beenmerg verkregen via botbiopsie voor histologisch onderzoek is onontbeerlijk voor
differentiatie van andere oorzaken van pancytopenie
Behandeling:
- Bij milde aplastische anemie: supportive care d.m.v. androgenen
- Bij ernstige aplastische anemie:
o Bij patiënten <40 jaar met passende familiedonor: allogene stamceltransplantatie
o Bij patiënten <40 jaar zonder passende familiedonor en >40- jaar:
immuunsuppressieve therapie
- Ondersteunende therapie bestaande uit infectiepreventie en -behandeling en transfusie van
rodecelconcentraten en bloedplaatjes (alleen bij levensbedreigende bloedingen)
Prognose: heeft onbehandeld een zeer hoge mortaliteit; met allogene stamceltransplantatie geneest
60 – 90% spontaan en immuunsuppressieve therapie leidt bij 60 – 70% tot verbetering van
bloedgetallen
Recidiefkans: 20 – 35% binnen vijf jaar
b. Sideroblastaire anemie
Omschrijving: anemie veroorzaakt door een stoornis in de inbouw van ijzer in hemoglobine
Etiologie: kan worden geïnduceerd door:
- Alcohol
- Loodintoxicatie
- Sommige geneesmiddelen
Klinische verschijnselen: algemene symptomen van anemie
Aanvullend onderzoek:
- Microcytaire (soms macrocytaire) anemie
- Laag reticulocytenaantal
- Normaal of verhoogd serumijzergehalte
Behandeling: reageert een enkele maal op behandeling met pyridoxine (vit B6)
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
, c. IJzergebrekanemie
Omschrijving: anemie veroorzaakt door een gebrek aan ijzer
Pathofysiologie: doordat het merendeel van het lichaamsijzer aanwezig is in de hemoglobine,
manifesteert een ijzergebrek zich meestal als anemie
Epidemiologie: meest voorkomende oorzaak van bloedarmoede, die veel vaker voorkomt bij
vrouwen dan bij mannen (vooral op geslachtsrijpe leeftijd door bloedverlies tijdens menstruatie)
Oorzaken:
- Chronisch bloedverlies, bijv. door profuse menses of occult bloedverlies uit tractus digestivus
- Verminderde opname van ijzer, door deficiënte voeding of resorptiestoornis
Klinische verschijnselen:
- Ontstaat geleidelijk en gaat gepaard met algemene symptomen van anemie
- Vermoeidheid lethargie en spierzwakte zijn vaak ernstiger dan op grond van bloedarmoede
kan worden verklaard (waarschijnlijk berustend op ijzertekort in ijzerhoudende enzymen)
- Syndroom van Plummer-Vinson: hypochrome microcytarie anemie, ragaden, glossitis en
dysfagie door atrofie van slijmvlies van mond, farynx en slokdarm; nagels zijn afgeplat, hol
(lepeltjesnagels), brokkelig en overlangs gegroefd en de huid is droog en er is soms haaruitval
- Sommige patiënten met ernstig ijzergebrek hebben drang tot eten van ijs, stijfsel en aarde
Aanvullend onderzoek:
- In perifere bloedpreparaat hypochrome microcyten, anisocytose en verlaagd reticulocyten
- Verlaagde celindices (MCV, MCH en MCHC)
- Soms verhoogd aantal trombocyten
- Serumijzergehalte is zeer laag en totale bindingscapaciteit is meerstal verhoogd, zodat het
verzadigingspercentage sterk verlaagd is
- Ferritinegehalte van serum is verlaagd, tenzij er gelijktijdig een acutefasereactie is
Behandeling:
- Vaststellen van ijzergebrek (alvorens te beginnen met behandeling)!
- Suppletie van ijzertekort d.m.v. orale ijzerzouten
Prognose: stijging van hemoglobinegehalte bij een niet-bloedende patiënt begint na ongeveer één
week en bedraagt bij orale ijzertoediening ongeveer 0,06 mmol/l per dag
d. Anemie door tekort aan foliumzuur
Omschrijving: anemie veroorzaakt door een tekort aan foliumzuur
Pathofysiologie: tekort aan foliumzuur leidt tot gestoorde DNA-synthese, die zich vooral uit in een
gestoorde bloedcelaanmaak (ineffectieve erytropoëse)
Voorkomen: foliumzuur komt voor in vele voedingsstoffen, in het bijzonder in bladgroenten, lever,
nier, bonen, pinda’s, amandelen en kokosnoten
Fysiologie: foliumzuur wordt gemakkelijk uit tractus digestivus geresorbeerd vooral in duodenum en
proximale gedeelte van dunne darm; dagelijkse behoefte is ongeveer 300 g en lichaamsvoorraad
(lever) is 6 à 10 mg
Oorzaken:
- Deficiënt dieet (oude, alleenwonende mensen, alcoholici)
- Verhoogde behoefte (zwangerschap, chronische hemolyse)
- Malabsorptie (bijv. spruw)
- Geneesmiddelengebruik (methotrexaat, trimethoprim, fenytoïne)
Klinische verschijnselen:
- Algemene symptomen van anemie
- Slijmvliesafwijkingen, in bijzonder van tractus digestivus
Aanvullend onderzoek:
- Macrocytaire anemie en poikilocytose (typerend macro-ovalocyt; grote, wat ovale, egaal
gekleurde erytrocyt)
- Verlaagde bloedspiegel foliumzuur
- Megaloblastaire beenmerg
Samenvatting 5O208 – Floor Wilting
