Summary
Samenvatting innovative therapeutics
- Course
- Institution
Samenvatting innovative therapeutics alle colleges
[Show more]
1 review
By: PharmaLand • 2 months ago
Seller
Follow
elinebosch2000
Reviews received
Content preview
Innovative therapeutics collegesCollege 1
06/09/2021 Hidde Haisma
Meerkeuze maar meerdere antwoorden kunnen goed zijn. Geef dan dus ook alle goede
antwoorden aan in de vragen, anders krijg je niet de volle punten.
Innovatieve geneesmiddelen → alle geneesmiddelen met MW > 1000. Dit gaat vaak om
eiwitten, antilichamen, etc. Niet alleen over grote moleculen maar ook innovatieve
toepassingen.
Biologicals → een geneesmiddel waarvan de werkzame stof vervaardigd is door of
afkomstig is van een levend organisme e.g. eiwitten, DNA, RNA. Dit kunnen
bloedcomponenten zijn, vaccins (dode bacteriën of virussen), eiwitten (recombinant of
geïsoleerd), gentherapie (geneesmiddelen gebaseerd op genetische structuren) en
xenotransplantatie (organen van dieren die in de mens worden gezet).
Biologicals hebben een dierlijke, plantaardige, bacteriële, menselijke, baculovirus of gist
oorsprong. Gist kan gebruikt worden voor glycoproteïnen eiwit productie. In bacteriën (hele
belangrijke bron van geneesmiddelen) kan je alleen relatief simpele eiwitten maken en dus
niet geglycosileerd. In baculovirussen kan je wel glycosileren. Uit planten kan je kleine
geneesmiddelen isoleren, maar je kan ze ook gebruiken om eiwitten en dergelijke te
produceren. Transgene dieren kunnen ook gebruikt worden, dus door genetische modificatie
kan je een specifieke eiwit productie induceren. De mens wordt gebruikt om genen te
isoleren en via deze genen in bijvoorbeeld gist een eiwit te produceren.
Al heel lang geleden (100 jaar) begon de productie van biologicals. Dit begon met het difterie
serum. Difterie wordt veroorzaakt door een toxine uitgescheiden door bacteriën. Om dit
toxine tegen te gaan, zijn paarden geïnfecteerd met de difterie bacterie. Paarden worden niet
ziek maar maken wel antistoffen. Deze antistoffen komen in het serum van paarden terecht
wat geïsoleerd kan worden en dan toegediend aan de mens om het toxine tegen te gaan.
Het eerste therapeutische eiwit is insuline. De eilandjes van Langerhans zijn
verantwoordelijk voor de productie van insuline. Insuline reguleert de suikerhuishouding.
Insuline heeft een hele korte t1/2. Dit is geprobeerd te verlengen door combinatie met
protamine. Er kwam recombinant insuline (humaan insuline geproduceerd in een bacterie).
En ook een snel werkende insuline. Dus er is tientallen jaren aan ontwikkeling.
Classificering van biologicals op basis van functie en toepassing:
- Groep 1 → Enzymatische of regulerende activiteit. Eiwitten die worden gebruikt als
vervanging of aanvulling, verhoging van een signaal of voor een nieuwe functie of
activiteit.
- Groep 2 → Targeting (antistoffen). Voor de verstoring van een interactie of het
afleveren van een payload.
- Groep 3 → Vaccins. Voor bescherming, tegen auto-immuunziektes en kanker.
- Groep 4 → Diagnostisering bijvoorbeeld dmv radioactief gelabelde eiwitten die zich
ophopen in een bepaald deel van het lichaam.
In het geval van biologicals kijken we naar relatief grote moleculen. Deze grote moleculen
hebben allerlei voordelen ten opzicht van kleine moleculen. Biologicals hebben vaak een
relatie met een humaan eiwit dus dan weet je de werking en functie al voordat je het
toedient, ook weet je dan wat de bijwerkingen kunnen zijn en ook zullen deze waarschijnlijk
minder zijn omdat je te maken hebt met een humaan product. Ze zijn dus ook niet
immunogeen (tenzij je dat wil in een vaccin) en goed getolereerd en daardoor kan
1
,ontwikkeling en goedkeuring sneller plaatsvinden. Ook kan je patenten aanvragen op deze
geneesmiddelen → intellectual property.
Biologicals nemen toe in omzet. Er zijn er nog wel minder op de markt vergeleken met de
kleine geneesmiddelen. Het zijn relatief dure geneesmiddelen.
Innovatieve geneesmiddelen → hoe worden biologicals geproduceerd, hoe worden ze
gemaakt (recombinante technieken), wat zijn de eigenschappen, in hoeverre kunnen ze
bijdragen aan personalised medicine, wat is de regelgeving en wat gebeurt er als een firma
het gaat namaken (biosimilars).
Dit geldt voor biologicals maar ook voor de ATMPs (advanced therapy medicinal
products). Hieronder valt gentherapie, celtherapie, weefsels, combinaties.
De rol van apotheken is voor deze complexe geneesmiddelen erg groot. Dit omdat de
complexiteit toeneemt, waardoor ze veel meer kennis nodig hebben om het te kunnen
toepassen. Zulke complexe geneesmiddelen zijn biologicals, nanomedicines, biosimilars,
cel-, gen- en weefsel-therapieën en nanosimilars.
Hoofdstuk 1 & 9
Gen → basis van de overerving. Een gen is een instructie voor het maken van een eiwit. Niet
alle genen doen dit, sommigen maken RNA, maar dit is de algemene definitie.
Genen zitten in chromosomen die bestaan uit DNA wat bestaat uit 4 bouwstenen
(nucleotiden) → A, T, C en G. Om eiwit te maken wordt DNA vertaald via transcriptie naar
mRNA. mRNA bestaat uit dezelfde bouwstenen alleen is de T vervangen door een U. mRNA
wordt weer vertaald via translatie naar een eiwit, waarin elke 3 nucleotiden (codon) worden
vertaald naar een aminozuur. Een serie van aminozuren vormt het uiteindelijke eiwit.
We hebben allemaal ons eigen genoom, bij iedereen is dit
net anders. Bij sommigen zit er een klein foutje.
Bijvoorbeeld in het hemoglobine DNA. Ergens hierin zit
een codon CTT. Het mRNA bevat GAA wat codeert voor
glutamine. Als er nou in dit codon een omwisseling
plaatsvindt krijg je een ander codon (CAT). Dit vormt dan
mRNA GUA wat valine maakt. Het eiwit vouwt zich dan
anders en dit zorgt voor sikkelcellen met slecht
zuurstoftransport. Zo een ziekte kan gerelateerd zijn aan
een enkel foutje in het DNA.
Chromatine bevat histonen die gebonden zijn
aan het DNA. Via transcriptie wordt dit
vertaald naar RNA. Dit ondergaat splicing om
de niet-coderende stukjes eruit te halen en
mRNA te vormen wat in het cytoplasma
terecht komt. Dit wordt vertaald naar een
polypeptide. De polypeptide moet nog
gevouwen worden en misschien moeten er
nog andere groepen aan binden. Het actieve
eiwit heeft een bepaalde t1/2 omdat het bind
aan bepaalde cellulaire structuren.
2
,In humane insuline zijn soms wel eens variaties per persoon. Elk eiwit begint met methionine
(ATG). Dus dan weet je dat dat het begin van het eiwit is. Als je dit vertaald naar een eiwit
dan begint het met M. En daarna volgt de rest van de aminozuren wat uiteindelijk insuline
vormt. Dit is een preproprotein, want dit moet nog geprocessed worden.
Als je kijkt naar insuline op aminozuur
niveau, is het varkenseiwit bijna gelijk aan
dat van de mens. Dus het zal ongeveer een
zelfde werking hebben. De sequentie bevat
een signaalpeptide wat zorgt dat insuline kan
worden uitgescheiden. En er is een bèta en
alfa chain die uiteindelijk samen het actieve
insuline vormen bij vorming van disulfide
bruggen die zorgen voor stabilisatie. Het
middelste gedeelte van insuline (dus tussen
alfa en bèta) zal niet meer meedoen in het
effectieve eiwit.
Stel dat je humaan insuline wil maken, kan je het gen voor insuline in een bacteriën doen
(goedkoop). We beginnen meestal met RNA (al het niet-coderende is er dan al uit), en dit
wordt omgezet naar complementair DNA (alle U’s worden weer T’s). Via een plasmide wordt
dit ingebracht in een bacterie. De bacterie zal dan insuline gaan produceren. Hierna is er een
stap nodig van zuivering en recombineren om het uiteindelijke eiwit te krijgen.
De bacteriën wil je graag gebruiken voor de productie van eiwitten → groeien op heel
makkelijk te produceren media, snelle groei, makkelijk te manipuleren. Het probleem is dat
ze menselijke eiwitten niet goed kunnen vouwen. Ze kunnen geen disulfide bruggen
aanbrengen en ook geen glycosilering. Dus alleen voor hele simpele eiwitten kan je deze
bacteriën gebruiken. Gist cellen groeien ook relatief snel en kunnen ook op grote schaal
geproduceerd worden. En gist cellen kunnen wel disulfide bruggen aanbrengen en een
beetje glycosileren (wel net anders dan in de mens). Dan zoogdiercellen, deze groeien
langzaam en je hebt dure media nodig. Maar je krijgt wel een eiwit wat heel erg lijkt op het
menselijke eiwit.
Dus je hebt heel veel kennis nodig van het eiwit van interesse en ook van de oorzaak van
het tekort van het eiwit. Hiervoor gebruik je de genoom sequentie en kijk je in welke ziekte
welke afwijken optreed. Ook de verschillen tussen mensen moeten worden bekeken. Dus
welke afwijkingen zijn toelaatbaar en welke niet. In overdracht van DNA naar RNA kan veel
fout gaan dus je moet ook weten wat er gebeurd op RNA niveau. Je moet ook weten hoe
bepaalde eiwitten geprocessed worden en wat de verschillen zijn tussen mensen. Deze
informatie kan gebruikt worden om medicijnen te maken van kleine moleculen tot biologicals
tot ATMPs.
3
, We beginnen heel vaak met kennis van het humane genoom, kennis van de verschillende
afwijkingen die al dan niet tot een ziekte leiden, kennis van de eiwitten belangrijk voor het
ziekteproces. Dan kunnen we bepaalde eiwitten gaan produceren van gezonde en zieke
personen. Dan kan je geneesmiddelen ontwikkelen en deze kan je gaan modelleren.
Uiteindelijk kan je op basis daarvan een geneesmiddel gaan ontwerpen.
Het humane genoom is in 2001 gepubliceerd. De complete DNA sequentie is bekend
geworden. Dit was voor 99% van het genoom. En nu is de rest van het genoom in kaart
gebracht. Nu net pas is het laatste ene procent van het humane genoom in kaart gebracht.
Er zijn 3 miljard base paren en 20.000 genen.
Als we denken aan een patiënt, dan hebben we te maken met het humane genoom. Maar er
zijn ook heel veel bacteriën en die hebben weer hun eigen genoom. Dus vaak heb je te
maken met 2 genomen die een interactie met elkaar aangaan. Met interactie kijken we naar
systeem biologie, dit kijkt iets breder dan alleen een cel of individu. Hier kijk je ook naar
interacties tussen verschillende populaties. Metabolisme van een geneesmiddel in de darm
is bijvoorbeeld deels door bacteriën.
Uit het humane genoom kan je halen in hoeverre bijvoorbeeld een kankercel anders
functioneert dan een gezonde cel. Zo kan je het RNA uit een gezonde en kanker cel isoleren.
Je wil weten welke genen actief zijn in de kankercel waar de mutaties een rol spelen. Als je
alleen kijkt naar de mutaties weet je niet of het ook zorgt voor een ander gedrag, aangezien
niet alle mutaties op een plek zitten van RNA en daarom dus ook niet in het eiwit zullen
komen. Je kan een RNA/DNA micro array loslaten, waarvan een deel van de gezonde en
zieke genen zullen binden aan de chip. Je kan dan zien welke genen waar actief en inactief
zijn. Groen is actiever in de gezonde cel. Rood is actiever in de kankercel. Op basis hiervan
kun je een voorspelling doen van in hoeverre de kanker slecht is, zal reageren op chemo en
uitzaaiing zal veroorzaken. Dit is de handtekening van de kanker. Een goede handtekening
geeft een veel betere overleving. Dit heeft geresulteerd in de Oncotype gentest. Hiermee kan
je bepalen of een patiënt chemo nodig heeft of niet. Bij een bepaalde score is
hormoontherapie voldoende, soms hormoon en chemo nodig. En er is een tussengroep. Het
besparen van chemo is natuurlijk gewild. Dit moet uiteindelijk leiden tot personalised
medicine (juiste patient, juiste geneesmiddel, juiste dosering). Nu wordt vaak nog alles over
een kam gescheerd. Als je de patiënten kan isoleren op basis van e.g. een genetisch profiel,
dan kan je ze onderscheiden en zien wie wel en wie niet voordeel van de therapie zullen
ondervinden of bijwerkingen zullen krijgen. Dit is een van de belangrijkste toepassingen van
de genetische analyse van patiënten.
Hiermee kunnen we uiteindelijk allerlei geneesmiddelen gaan ontwikkelen. Deze komen uit
allerlei dieren en ook planten. Het maken van geneesmiddelen in planten of dieren is
recombinant.
We kunnen ook dieren gebruiken om ziektes beter te leren kennen. We kunnen genen
uitschakelen en dan zien wat er gebeurd met zo’n dier. Of we brengen een extra gen, dan
vorm je een transgeen dier of plant. Dit extra gen kan dan een geneesmiddel produceren wat
de ziekte misschien te niet kan doen.
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller elinebosch2000. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $7.28. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
85443 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now