In dit document staat een uitgebreide samenvatting van de hoorcolleges die gegeven zijn voordat het tentamen heeft plaatsgevonden. Het bestaat uit zeven hoorcolleges.
Hoorcollege 1: ligand en receptor
Waar gaan we in dit hoorcollege naar kijken?
- Algemene fysische-chemische aspecten van een ligand en een receptor
- GPCR’s als voorbeeld: vorm, functie en 3D-structuur
- Liganden: kleine moleculen versus biomoleculen
- Enzymen
- Welke krachten spelen een rol bij bindingsinteracties: intermoleculaire krachten
Bij een binding tussen een ligand en een receptor bindt het ligand steeds aan de receptor en laat
vervolgens weer los. Het beweegt een beetje over het oppervlak van de receptor heen. Uiteindelijk
bindt de ligand (per ongeluk) op de juiste plek. Het is dus niet in een keer raak. De ligand en receptor
vinden elkaar niet meteen.
Biomoleculen: eiwitten, nucleïnezuren, lipiden en koolhydraten. De structuur hiervan is erg
belangrijk. Zo bestaan eiwitten uit aminozuren en hebben koolhydraten een bepaalde 3D-stoelvorm
aannemen die erg belangrijk is voor de binding aan receptoren.
GPCR
GPCR staat voor G-protein coupled receptor. Wordt ook wel de engine of life genoemd. Dit komt
omdat GPCR’s verantwoordelijk zijn voor bijna elk aspect van de humane biologie. Van
gezichtsvermogen tot smaakt en reuk en van de regulatie van het zenuwstelsel tot metabolisme en
van immuun regulatie tot voorplanting.
Er wordt geschat dat ongeveer 40% van alle geneesmiddelen werkt via een GPCR als
aangrijpingspunt.
Er zijn heel erg veel GPCR liganden in allerlei soorten en maten. Een bekende is adrenaline en een
ander voorbeeld is cortisol.
De structuur van GPCR ziet er als volgt uit:
- Het bestaat uit een lange aminozuurketen die een 7 domeinen heeft. Dat zijn
membraandomeinen.
- De receptor zit vast in het celmembraan en heeft dus lipofiele aminozuren die graag in de
membraanomgeving zitten. Ze hebben daar affiniteit mee. Dit verankert de receptor in het
celmembraan.
- Er zijn ook gedeeltes die aan de binnen- buitenkant uitsteken en daar vervolgens interacties
aan kunnen gaan.
, - Bepaalde aminozuren zitten graag in het celmembraan terwijl andere er juist graag buiten
willen zitten. Ze zitten aan elkaar gebundeld in een bepaalde 3D-conformatie.
- Die 7 eerder genoemde domeinen zijn alfa helices die in het membraan verankert zijn.
G-proteïnen zitten aan de binnenkant van de cel. Het is een aparte familie eiwitten die niet vast zit
aan de GPCR maar die wel een bepaald gedeelte heeft wat intracellulaire domein van de GPCR kan
herkennen en daar dus aan gekoppeld wordt. Deze eiwitten kunnen dus binden aan de intracellulaire
kant van de GPCR. Als er aan de buitenkant van de GPCR iets bindt dan verandert er iets waardoor
het G-eiwit iets kan gaan doen. Dan heb je dus een vertaling van de buitenkant van de cel naar de
binnenkant van de cel.
Werking van de GPCR
Als een ligand aan de buitenkant van de cel bindt aan de GPCR. Aan de binnenkant zit dan een G-
eiwit gebonden. Dit G-eiwit bestaat uit meerdere aan elkaar gekoppelde eiwitten. Na binding van de
ligand zal GTP omgezet worden in GDP. Er wordt dan energie vrijgemaakt. Hierdoor zal het hele G-
eiwit loskomen. Daarna kan deze zich gaan bewegen naar een andere plek zoals hier bijvoorbeeld
een ion kanaal. Het G-eiwit kan deze dan activeren.
Er zijn alfa bèta en gamma G-eiwitten die verschillende receptoren hebben zoals glucagon,
histamine, serotonine enzovoort. Deze hebben verschillende wegen van signalen afgeven. Zo kan
,cAMP worden verhoogd of verlaagd. Het verlagen van cAMP heeft als gevolg dat de kalium ion
kanalen worden geopend waardoor de hartslag wordt verlaagd.
Je hebt heel veel verschillende soorten liganden. Deze kunnen worden herkend door verschillende
soorten GPCR. Je kunt deze opdelen in de klasse A, B en C. Bij de A-klasse bindt de ligand aan het
oppervlakte. Bij de B-klasse bindt de ligand wat dieper in de GPCR. Er zit ook nog een domein vast
aan de GPCR. Bij de C-klasse heb je een allostere binding waarbij een ligand niet op de normale plek
bindt maar juist op een hele andere plek.
De A-klasse kun je opdelen in monoaminen, peptiden, acetylcholine, nucleosiden en lipiden. De
GPCR zit als een tonnetje in het celmembraan met aan de bovenkant een opening waar het ligand
kan gaan binden.
Nucleaire receptoren
Receptoren zitten niet altijd in of op het membraan. Je hebt ook nucleaire receptoren die
intracellulair zijn. De liganden die binden aan deze receptoren moeten dus over het celmembraan
heen kunnen. Er moet dan een actieve pomp zijn die het geneesmiddel de cel in transporteert of het
geneesmiddel moet lipofiele eigenschappen hebben zodat deze over het celmembraan heen kan
bewegen.
Enzym-substraat complex
Een enzym-substraat complex is ook een binding. Een enzym katalyseert een chemisch proces en
wordt gebonden aan een substraat. Hieronder zie je de weergave van een enzym-substraat complex.
,Terugblik op 102
Hybridisatie is het fenomeen dat kan verklaren waarom atomen in een molecuul in een bepaalde
oriëntatie met elkaar verbonden zijn. De hybridisatie bepaalt de binding van het molecuul en de 3D-
vorm ervan. Sp3 geeft de tetraëdische vorm, sp2 is een vlakke driehoek en sp heeft de atomen in een
rechte lijn. Bij sp2 en sp is er nog een mogelijkheid voor dubbele bindingen.
Bindingen worden veroorzaakt door het delen van elektronen. Deze zijn echter niet altijd even eerlijk
verdeeld. Elektronegativiteit is de mate waarin atomen elektronen uit de covalente binding naar zich
toe kunnen verplaatsen.
Het dipoolmoment (µ) is een kwantitatieve en directionele maat voor de polariteit van een molecuul
of binding. Zo heeft water een dipoolmoment van 1,85 en koolstofdioxide heeft geen dipoolmoment
want dat wordt opgeheven doordat het een lineair molecuul is.
Er bestaat ook een elektrostatisch potentiaal diagram. Hierbij is rood het meest negatief geladen en
blauw het meest positief geladen. Je kunt hierbij weergeven waar de elektronendichtheid globaal
verdeeld is. Eén Lewis bond structuur is niet altijd de beste manier om de elektronenverdeling te
omschrijven. Soms zijn er meerdere structuren mogelijk. Je noemt dit resonantie.
Hoe lager de pKa-waarde hoe makkelijker een functionele groep een proton af kan staan en hoe
sterker het zuur dus is. Het is een logaritmische waarde.
Isomeren: moleculen met hetzelfde aantal en soort atomen maar in een andere vorm. Hierbij is
chiraliteit erg belangrijk. Dit houdt in dat een koolstofatoom 4 verschillende groepen heeft. Je kunt
moleculen onderscheiden door R of S. Dit is erg belangrijk want eiwitten en vrijwel alle
geneesmiddelen zijn chiraal. Enzymen zijn specifiek voor R en S en voor spiegelbeeld. De biologische
activiteit van een enantiomeer is dus verschillend.
Intramoleculaire bindingen zijn sterk. Denk hierbij aan de binding tussen H en Cl. Dit is een covalente
binding waarbij atomen elektronen delen en een binding vormen. Hier vallen de sigma-, pi- en iogene
bindingen onder.
Intermoleculaire bindingen zijn zwakker. Dit is de binding tussen 2 HCl-atomen. Tussen 2 atomen zijn
van der Waals krachten. Een van de meest zwakke vormen van van der Waals krachten zijn de van
der Waals (London) dispersie krachten. Neem als voorbeeld 2 helium atomen. Gemiddeld gezien is
er daarbij geen polarisatie maar op een specifiek moment kan er een tijdelijke dipool zijn door
ongelijke elektronenverdeling. Als een atoom eenmaal een polarisatie heeft kan een naburig atoom
ook gepolariseerd worden. Hierdoor ontstaat er een aantrekkingskracht tussen deze atomen.
De grootte en de vorm van een molecuul spelen een rol bij de tijdelijke polariseerbaarheid. Een
groter atoom zorgt voor een sterke London dispersie kracht. Een lineair molecuul heeft een groter
oppervlak waardoor de London dispersiekracht groter is.
,Van der Waals krachten: aantrekkende en afstotende elektrostatische krachten tussen moleculen en
atomen die niet worden veroorzaakt door covalente bindingen of ionenparen:
- Dipool – dipool interactie. Denk hierbij aan een binding tussen methyl alcohol en chloroform.
- Permanente dipool – geïnduceerde dipool. Bijvoorbeeld een binding tussen aceton en
octaan.
- Geïnduceerde dipool – geïnduceerde dipool London dispersie kracht. Een binding tussen
hexaan en octaan is een voorbeeld.
De sterkte van de kracht is van boven naar beneden.
Deze krachten spelen vanaf ongeveer 0,5 nm tussen losse moleculen/atomen. De van der Waals
krachten spelen alleen op korte afstand tussen moleculen.
Toename van polariteit en dipoolmoment zorgt voor een toename van de dipool – dipoolkrachten.
Polariseerbaarheid neemt toe met molecuul grootte en elektronegativiteit.
Een waterstofbrug is een sterke variant van een dipool – dipoolinteractie tussen H-X en een vrij
elektronenpaar op X’. Hierbij is X = O, N en F. De lengte van de waterstofbrug is iets groter dan de
covalente binding tussen O en H. De van der Waals diameter van het O-atoom is de kleinst mogelijke
afstand tussen 2 kernen van 2 afzonderlijke zuurstof atomen tijdens een van der Waals interactie.
Deze diameter is 0,24 nm.
De sp3-hybridisatie van water zorgt voor de richting van de waterstofbruggen. Dit verklaart de
symmetrische sneeuwkristallen.
Je ziet waterstofbruggen terug in de bèta-sheet en de alfa helices maar ook verbinden
waterstofbruggen de basen van de tegenoverliggende DNA-streng.
Fluor komt in de natuur niet vaak voor maar in geneesmiddelen wel. Hij kan een hele sterke
waterstofbrug veroorzaken waardoor je een sterkere interactie hebt tussen het geneesmiddel en de
bijbehorende receptor. De plek van de fluor is niet willekeurig.
Intermoleculaire krachten: aantrekkende en afstotende elektrostatische krachten tussen losse
moleculen en atomen op < 0,5 nm die een orde grootte zwakker zijn dan intramoleculaire covalente
en ionische bindingen. Voorbeelden zijn van der Waals krachten en waterstofbruggen. Op een kleine
afstand heb je covalente en ionische krachten. Deze zijn erg sterk. Op een iets grotere afstand heb je
waterstofbruggen. Deze zijn een stuk zwakker. Tot slot heb je nog van der Waals krachten die op een
verdere afstand spelen. Deze zijn nog zwakker. Buiten 0,5 nm spelen deze krachten niet meer.
Interacties tussen ligand en receptor zijn vergelijkbaar met enzymen en substraten.
,Hoorcollege 2:
Geneesmiddelbinding
Voorbeeld over wat we vandaag gaan leren
Bèta blokkers: deze worden gebruikt om abnormale hartritmes onder controle te krijgen
- 1 nM timolol: 56% van de receptoren wordt gebonden
- 1 nM atenolo: 1% van de receptoren wordt gebonden
Hoe kan het dat bij dezelfde concentratie van verschillende geneesmiddelen een andere hoeveelheid
receptoren wordt gebonden? Waarom bindt de ene stof heel veel aan receptoren en de andere stof
heel weinig?
- 1 nM timolol: 56% van de receptoren wordt gebonden
- 2 nM timolol: je zou verwachten 100% van de receptoren wordt gebonden. Het is echter
maar 72%
Hoe kan het dat bij dubbele concentratie medicijn niet de dubbele hoeveelheid receptoren wordt
gebonden?
Farmacokineti ek en farmacodynamie
Farmacokinetiek = van de dosering tot de plasma concentratie in het lichaam. Wat doet het lichaam
met het geneesmiddel? Opname, verdeling, uitscheiding en afbraak.
- Hoe dien je het medicijn toe?
- Hoe vaak geef je het medicijn?
- Hoeveel geneesmiddel dien je toe?
- Wat doet het lichaam met dat geneesmiddel?
Farmacodynamie = wat zijn de effecten die je kunt waarnemen als het medicijn op de plek van
werking aankomt? Het is het bestuderen van de invloed van een medicijn op een organisme.
- Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
- Stimuleert het cellen of remt het cellen?
- Heeft het invloed op hele organen?
Een medicijn zal eerst moeten binden voordat het zijn werking uit kan oefenen. Denk hierbij aan een
binding met een receptor, enzymen of ionkanalen. Dit zijn eiwitten. Een geneesmiddel kan ook
aangrijpen op DNA. Dit is echter geen eiwit met een hele specifieke binding.
, Vraag: Hoe sterk zou de interactie zijn tussen een geneesmiddel en de bovenstaande genoemde
eiwitten? Zou je dit kunnen meten?
De sterkte van de binding wordt bepaald door de moleculaire krachten:
Je hebt een heel bereik van energieën omdat bindingen korter en langer kunnen worden. Zo heb je
symmetrische en asymmetrische stretch. Ook kan de hoek van een binding variëren.
- Covalente bindingen: 330-380 kJ/mol. De covalente binding is een hele sterke binding die
niet zo maar te verbreken valt. Bijvoorbeeld tussen een C- en een N-atoom. Er is veel energie
gemoeid met deze binding wat aangeeft dat het een sterke binding is. De sterkste van de 5
die genoemd worden in dit hoorcollege. Er zijn relatief weinig geneesmiddelen die op deze
manier binden. Het bekendste geneesmiddel dat op deze manier bindt is aspirine. Aspirine
blijft altijd aan dat enzym gebonden. Op een gegeven moment wordt het enzym afgebroken
en wordt er een nieuw enzym aangemaakt door een cel. Dan komt het enzymatische effect
pas weer terug. Gedurende de levensduur van dat bepaalde geremde molecuul is het niet
meer werkzaam. Deze binding is dus als enige genoemde onomkeerbaar. Je kunt hem niet zo
maar verbreken je zult bijvoorbeeld moeten verwarmen. Alle andere bindingen zijn wel
omkeerbaar. De binding kan spontaan verbreken.
- Elektrostatische bindingen: 42-84 kJ/mol. Hierbij zijn er tegengestelde ladingen die elkaar
aantrekken. Denk hierbij aan ionen.
Kracht-afstand: F = 1/r dus erg sterk.
- Waterstofbrug: 8-40 kJ/mol. In een aminozuur van de receptor kan een NH-binding aanwezig
zijn. Het H-atoom is dan een beetje positief geladen zijn als het N-atoom een beetje negatief
geladen is. Komt dit deel van de receptor dicht bij het geneesmiddel, kan kunnen er
waterstofbruggen gevormd worden. Waterstofbruggen kunnen gevormd worden tussen O-H
en tussen N-H.
Kracht-afstand: F = 1/r2 dus sterk.
- Van der Waals interactie: 1-9 kJ/mol. Als 2 atomen
verder van elkaar verwijderd zijn dan is er in het
midden een positief geladen kern waar de elektronen
gelijk over verdeeld zijn. Komen de atomen dichter
dan 5 nm bij elkaar dan zie je dat de positief geladen
kern van het ene atoom de negatief geladen
elektronenwolk van het andere atoom aantrekt.
Kracht-afstand: F = 1/r6 dus erg zwak.
- Hydrofobe interacties: 4-12 kJ/mol. Hele lipofiele
receptoren en liganden willen zo min mogelijk worden omgeven door water dus als deze bij
elkaar in de buurt komen worden de watermoleculen verdrongen. De kristalstructuur van het
water wordt verbroken. Uiteindelijk zijn de ligand en de receptor heel dicht bij elkaar en dan
binden ze als het ware. Waterstofbruggen moeten verbroken worden. Je zou zeggen dat je er
energie in moet steken. De enthalpie daalt maar de entropie (er is meer spontane beweging
van de watermoleculen) stijgt. De totale bindingsenergie neemt toe dus er komt energie vrij.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller jenscruijssen. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $7.09. You're not tied to anything after your purchase.
