Hemostase
Inleiding
Hemostase = bloedstolling: zorgt ervoor dat bloed niet uit lichaam kan ontsnappen door weglekken uit wonde
Stollingsmechanisme: primaire en secundaire hemostase
o Primaire hemostase: thv een beschadigde vaatwand vormen BP een stolselprop = bloedstelping
=> te laag aantal plaatjes of slechte plaatjesfunctie leidt vooral tot huid- en mucosale bloedingen
o Secundaire hemostase: thvd plaatjesprop, stollingsfactoren die elkaar gaan activeren vormen fibrine
=> sterk verlaagde aanwezigheid van bepaalde stollingsfactoren leidt tot levensbedreigende bloedingen
Fybrinolytisch systeem: is in staat fibrine af te breken door plasmine, na wondheling
Natuurlijke anticoagulantia: kunnen bepaalde stollingsfactoren inhiberen (vb: proteïne C, antitrombine III, …)
Een storing id balans coagulatie en anticoagulatie kan leiden tot trombose (= kleine plaatjesaggregaten ih bloed)
Primaire hemostase
Inleiding
Belangrijkste deelnemers: BP, (beschadigde) vaatwand (structuur/gesecreteerde componenten) en plasma
Vormen van stolsel:
o Signaal nodig: meestal vaatwandbeschadiging
o Vrijgave collageen (ih subendotheel) is signaal voor BP om naar beschadigde vaatwand te trekken
o BP adhereren met collageen (mbv VWF) –> BP gaan verkleven aan de vaatwand –> BP gaan aggregeren
o Finaal: fibrinedraden worden er tss gevormd zodat een hechte prop ontstaat die de wonde kan dichten
Structuur van de bloedvaten
Intima: zorgt voor barrière, zodanig dat bloed niet kan wegtrekken
o Laag EC: bekleden binnenopp dat in contact staat met bloed
o Subendotheliale laag met hoofdz bindweefsel: collageen en VWF
Endotheel: produceert en secreteert stoffen die:
o Pro-aggregerend en pro-coagulerend werken: bevorderen de aggregatie vd BP en de plasmatische
stollingsfase
o Anti-aggregerend en anti-coagulerend werken: PGI2 (anti-aggregerend), antitrombine, t-pa (stimuleert
fibrinolyse)
Subendotheel: bevat vooral collageen dat in contact met VWF en BP de stolling initieert
Media: vnl uit gladde spieren met daartss elastische en collagene vezels samen met proteoglycaan
o Circulair gerangschikte gladde spieren zorgen voor vasoconstrictie
o Bij arteriën: tss intima en media sterker ontwikkeld + een elastisch membraan ertussen
Adventitia: vnl uit bindweefsel, meer naar buiten ook collageen en elastine
Kleinere bloedvaten
o Arteriolen: kleinere arteriën die zich bevinden tss arteriën en capillairen
o Capillairen: vormen ih weefsel een netwerk en zorgen voor uitw van stoffen en gassen
o Venulen: postcapillaire venen en bevatten tamelijk weinig spiercellen
Vasculatuur
Een continue bloedflow is noodz –> niet-lekkend systeem waarbinnen bloed circuleert en vloeibaar blijft
Wnnr vaatwand beschadigd –> onmiddellijk dichten door combinatie adhesie en aggregatie vd BP en daarnaast
fibrinevorming
Wnnr trombus (= spontaan gevormde bloedklonter) een bloedvat obstrueert, wordt de bloedflow dikwijls herstelt
door fibrinolyse vd klonter (of rekanalisatie vh bloed langs een ander bloedvat)
De processen worden geïnitieerd door de EC die continu in direct contact staan et het bloed
o Zijn onderling aan elkaar verbonden dmv tight-junctions
o Bevatten specifieke eiwitten
o Vormt samen met subendotheel een selectief permeabel membraan, normaal kunnen hierdoor geen
bloedcellen migreren, vermits bij inflammatie kunnen BP hier wel door passeren
o Subendotheel = basaal membraan dat het endotheel mechanisch ondersteunt en bestaat uit EW en
andere componenten
1
,Antitrombotische eigenschappen van de vaatwand
Bloedflow
In capillair netwerk: passerende BP inactivatie door lokale hoge conc PGI2 en EDRF –> geen neiging tot aggregatie
Kleine hoev geactiveerde factoren (vnl IIa en Xa) worden geïnactiveerd door antitrombine in aanwezigheid van
endoteelcelmucopolysacchariden
Stasis in capillair bed kan aanleiding geven tot trombose door activatie van stollingsfactoren en BP
EC: ook in staat bloeddruk, bloedflow, vasoconstrictie en vasodilatie te regelen via mechanismen
Anti-aggregerende eigenschappen van de vaatwand: EC zijn intrinsiek non-trombogeen, dwz dat BP niet spontaan zullen
hechten aan EC. Dit is het gevolg van een gecombineerde werking van enkele antiplaatjes factoren.
ADP’asen
o ADP komt vrij nadat BP aggregeren
o ADP’asen kunnen ADP afbreken om te verhinderen dat er nieuwe BP worden gegenereerd
EDRF
o Is een potente vasodilator en zeer potente inhibitor van plaatjesadhesie op EC
o PGI2 ondersteunt de werking van EDRF
PGI2
o Is een krachtige inhibitor vd BP en een goede vasodilator
o Wordt gemaakt door de EC uit arachidonzuur
Antitrombine
o Vormt complex met trombine –> verhindert het verdere stollingsproces
o EC bevatten heparaansulfaat dat het complex kan versnellen (maw in aanwez van heparine)
o IV toegediende heparine bindt op EC
Proteïne C, proteïne S en trombomoduline
o PC geactiveerd door trombine, dat in aanwez van PS FV en FVIII kan inhiberen
o Activatie wordt versneld door trombomoduline
o PS wordt gesynthetiseerd en gesecreteerd door de EC
Rol van de vaatwand in de plaatjesaggregatie
Wnnr BP in contact komen met de subendotheellaag zullen zij er heel snel aankleven
o Collageen IV en V zullen plaatjes doen aggregeren –> TXA2 zal gereleasd worden
o VWF zal bijdragen aan de adhesie vd BP aan de vaatwand
o PAF is een sterke activator van BP (en monocyten/neutrofielen), bevorderd vooral adhesie aan vaatwand
Von Willebrand Factor
Noodz opdat BP kunnen adhereren aan het subendotheel (fungeert als een soort cement)
VWF = groot multimeer (LMW- en HMW-vormen) glycoproteïne en wordt aangemaakt in EC en MK
o In EC gestockeerd in Weibel-Palade bodies (WPb)
o In MK gestockeerd in α-granules
Terug te vinden op 3 locaties: bloed, EC en BP (α-granules)
Tekort of kwalitatieve afwijking geeft (ernstige) bloedingsproblemen
Biosynthese
o In ER wordt pre-proVWF gevormd –> omgevormd tot pro-vwf-dimeer –> geglycolyseerd met complexe
suikers ih Golgi-apparaat
o Thv gestockeerde VWF (WPb/α-granules) zullen de dimeren polymeriseren tot grote multimeren +
afsplitsing van VW AgII
o Na secretie ondergaan de multimeercomplexen een fysiologische proteolyse door ADAMTS-13 waardoor
er multimeren van versch grootte ontstaan (evenwicht in plasma onder deze multimeren)
Structuur
o Goed functionerende VWF is een grote multimeer van ±500 nm: bevatten meeste receptoren –> meer
hemostatisch competent
o VWF in BP bevinden zich id α-granules en komt vrij bij BP-activatie (dr ADP, collageen, trombine) en
daarna te binden op vooral GP IIb/IIIa
o Dragermolecule van FVIII en verhindert eventuele inhibitie of afbraak hiervan
Werking
o Zorgt voor BPadhesie bij relatief grote wrijvingskracht (rol hangt af vd integriteit van GP Ib en GP IIb/IIIa)
2
, In eerste instantie binden op GP Ib, binding op GP IIb/IIIa gaat door indien BP geactiveerd zijn
o VWF kan gestimuleerd worden door ristocetine
o Hoge wrijvingsF: BP kunnen spontaan aggregeren, VWF speelt hierin hoofdrol dr binding met GP IIb/IIIa
Katabolisme van VWF
o VWF –> afgebroken dr ADAMTS-13 –> kleinere multimeren –> verdere afbraak dr peptidasen
o Ontbreken van ADAMTS-13: leidt tot kleine microtrombosen waarbij TTP kan ontstaan
Pro-aggregerende componenten: componenten die de plaatjesaggregatie stimuleren
Subendotheel (collageen IV en V)
o VWF: afkomstig uit EC
o Vrijstelling TXA2 uit geactiveerde plaatjes + aggregatie
Endotheel
o VWF: drager FVIII + adhesie BP aan collageen
o PAF = potentiële activator van BP
Rol van de vaatwand in coagulatie
Weefselfactor
o Reageert met FVII en Ca en versnelt omzetting van FX naar FXa door FVII
o Bevindt zich in EC
Factor V
o Is een cofactor bij activatie van protrombine door FXa
o Wordt vnl aangemaakt door EC
Factor IX en X
o Binden beide op EC en zijn Ca-afhankelijk
o FIXa vormt met FVIII een complex om FX te activeren
o FX kan zowel door FIIa als door IXa geactiveerd worden
Fibrinogeen/fibrine: beide enkel aanwezig op subendotheel na wondheling
HMWK
o Bindt op EC en bindt daar met FXI en XIa
o Treedt in competitie met FXII dat de intrinsieke stolling op gang brengt
Factor XII: bindt op EC en wordt door membraangebonden enzymen geactiveerd tot FXII
Factor XIII
o Veroorzaakt cross-links in fibrinogeen, waardoor gestabiliseerde fibrine ontstaat
o Is een transglutamase dat zich id EC bevindt
Bewaring van de integriteit van de vaatwand
Fybrinolyse
o t-PA gesecreteerd door EC: plasminogeen –> plasmine –> kan fibrine afbreken
o EC kunnen inhibitoren afscheiden: PAI-1 en 2 –> te hoog gehalte? –> trombose
o Synthese in EC, vervolgens aan membraanopp
Reparatie van de vaatwand
o Kleine beschadigingen: hersteld door migratie en proliferatie van aanpallende EC
o Diepere wonden: geheeld door migratie en proliferatie van spiercellen uit media en fibroblasten uit
adventita => oiv PDGF (werkt chemotactisch op fibroblasten, gladde spiercellen en EC die hiervoor een
receptor hebben)
Trombocyten
Trombopoiese
70% vd BP komt terecht id bloedpool en 30% zal zich vasthechten aan het milt-endotheel
BP kunnen vanuit de milt gemobiliseerd worden (bv na inspanning) –> telling is tijdelijk hoger dan normaal
Na splenectomie: milt is verdwenen -> alle BP in de bloedbaan –> “tijdelijke” trombocyten van maanden
Bij splenomegalie: tot 90% vd BP worden gesequestreerd id milt
BP worden ±10 dagen oud –> opgeruimd door macrofagen-fagocytose systeem
Morfologie
Azurofiele korrels, glad opp, convexe structuur, kleine instulpingen (communicatie tss BP en buitenwereld, behoort tot
open canaliculair systeem)
3
, De complexe structuur bestaat uit 4 zones:
1. Perifere zone
o Voornaamste elementen: membraanopp en open canaliculair systeem (OCS)
o Bestaat uit 3 elementen:
Glycocalyx: bestaat uit glycoproteïnes die fungeren als receptoren voor stimuli uit buitenwereld
die plaatjesactiviteit stimuleren bij adhesie-aggregatiereacties
Plasmamembraan: rijk aan fosfolipiden die belangrijk zijn voor interactie van SF met BP
Submembraan: bevat actinefilamenten die filipodia kunnen vormen
2. Gel-zone (cytoskelet)
o Microtubuli: stevigheid (behoud en verandering vd vorm) vd plaatjes garanderen (actinefilamenten)
o Contractiele elementen: vormverandering vd BP teweeg brengen
3. Organellen-zone
o Bestaat uit: peroxisomen (katalase), lysosomen (zure hydrolasen), dense bodies (serotine, Ca 2+, ADP) en
alfa-granules (PFA, VWF, betatromboglobuline –> vrijgesteld na activatie, inhiberen heparine)
o Organellen bevatten versch componenten: verantwoordelijk voor bep biochemische processen ih BP
4. Membraan systeem
o Dense tubulair systeem (DTS): systeem van kleine kanaaltjes verspreid ih cytoplasma, bevat vooral Ca en
enzymen voor prostaglandinesynthese
o OCS: verbonden met membraan en is belangrijk voor vrijgeven vd inhoud vd granules, als reserve
membraan en bewaarplaats van de GP
Contractiele elementen, vormverandering, secretie en clotretractie
Cytoskelet bevat in rusttoestand actine en actine-binding proteïn, actine is gedeeltelijk gepolymeriseerd (40%) en
zal na activatie tot 80% polymeriseren
Bij BP-activatie: gefosforyleerde myosine bindt met cytoskelet –> CS: dense massa van gebundelde filamenten
=> Gebeurt in aanw van calmoduline = Ca-afh eiwit in staat om MLCK te reguleren
MLCK is verantw voor fosforylatie van myosine => myosine actief, bindt op actine –> contractie veroorzaken
o = myosine-geassocieerd eiwit dat slechts actief is indien Ca en calmoduline aanwezig zijn
o Gebruikt 1 molecule ATP om myosine te fosforyleren zodat het actief kan binden op actine
Ca is afkomstig uit DTS na activatie BP door een agonist
BP vormverandering: discoide vorm –> sfeerachtige structuur met fijne uitlopers (mog reden uitlopers: vermeiden
van elektrostatische afstoting vh BP)
Oiv actine en myosine-interactie zal de inhoud vd BP gesecreteerd worden via OCS
Coltretractie = proces dat optreedt na PS en SS en waarbij serum tss BP (bijna volledig omgezet tot gelsubstantie)
wordt uitgestoten –> verloopt wellicht onder contractiele mechanismen
Signaal – transductie in plaatjesactivatie
= proces waarbij BP antwoorden op externe stimuli en begint met de binding van een extracellulaire agonist op 1
of meer plaatjesreceptoren + activator (= enzym: FLC)
o Receptor pas functioneel nadat BP geactiveerd zijn
o Vervolgens maken BP intracellulaire lipid messenger vrij of synthetiseren ze
o Belangrijke component tss receptor en intracellulaire effector: guanine nucleotide binding (G) proteïne
Signaal transductie: agonist reageert met receptor, waarbij FLC PIPZ hydrolyseert
G-proteïnen kunnen associëren met en activeren van BPmembraan Fosfolipase C
o Fosfolipase C hydrolyseert PIP2 met als eindproducten: DG en IP3 (beide zijn second messengers)
DG: activeert PKC
IP3: bindt op receptor van DTS en mobiliseert intracellulaire Ca2+
De agonisten
= substantie die in staat is om te reageren met een receptor op de BP
Receptor controleert brijgave van signaalmolecule id membraan
Soorten
o Zwakke: interageren met receptor die juist voldoende signaal genereren om vormverandering en
aggregatie te veroorzaken
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller AnetteVDB. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.95. You're not tied to anything after your purchase.