Duale Reihe - Duale Reihe Pharmakologie und Toxikologie
In diesem Protokoll werden Phase II-Metabolisierungen thematisiert. Nach einer kurzen Einführung und dem Vergleich zu den Phase I-Metabolisierungen wird anhand von mehreren Beispielen anschaulich erklärt, welche Arten der Phase II-Metabolisierung definiert werden können und wodurch sich diese au...
PHASE II-METABOLISIERUNGEN
EINFÜHRUNG: PHASE I- UND PHASE II-REAKTIONEN
Hinsichtlich der Metabolisierung von Fremdstoffen unterscheidet man zwischen zwei Phasen. In Funktio-
nalisierungsreaktionen, den sogenannten Phase I-Reaktionen, werden funktionelle Gruppen in dem jewei-
ligen Arzneistoff eingeführt, verändert oder aber auch freigesetzt. Hierzu verfügt der Körper über Enzyme,
welche zur Oxidation oder zur Reduktion fähig sind. Im Falle einer Oxidation kann man hier zwischen Mo-
nooxygenasen, Dehydrogenasen und Peroxidasen unterscheiden. Einen besonders hohen Stellenwert
nehmen insbesondere die als Oxidoreduktasen bekannten Isoenzyme der Cytochrom P450-Familie ein.
Zusätzlich zählt man aber auch die Hydrolasen zu den Enzymen der Phase I-Reaktion, die der Hydrolyse
von Estern, Aminen und Epoxiden dienen. Über diese drei Wege werden Arzneistoffe im Rahmen einer
Phase I-Reaktion in der Regel wasserlöslicher gemacht, sie erfolgen daher bei eher lipophilen Fremdstof-
fen vermehrt.
Die Phase II-Reaktionen hingegen sind Konjugationsreaktionen. Sie zeichnen sich durch eine Kopplung des
Fremdstoffs an körpereigene Stoffe bzw. Substrate aus und folgen in der Regel auf eine vorangegangene
Phase I-Reaktion, sodass das Produkt eines im Rahmen einer Phase I-Reaktion umgesetzten Fremdstoffs
nun in einer anschließenden Phase II-Reaktion mit einem endogenen Stoff umgesetzt wird. In der Regel
wird durch die Konjugationsreaktion der Metabolit inaktiviert. Hierbei muss man aber beachten, dass
einer Konjugationsreaktion nicht zwingend eine Funktionalisierungsreaktion vorangestellt sein muss. Zu-
sätzlich kann ein Fremdstoff mehrfach funktionalisiert werden. Der Tatsache, dass ein Arzneistoff in viele
verschiedene Metabolite umgesetzt werden kann, liegt diese Unabhängigkeit zugrunde. Deutlich wird dies
am Beispiel der verschiedenen Metabolite des Antirheumatikums Diclofenac.1
1 Metabolite von Diclofenac eingeteilt in Funktionalisierungsreaktionen (Phase I, blau) und Konjugationsreaktionen
(Phase II, violett)
1
(Drugbank Online, 2005), zuletzt aufgerufen am 18.06.2022
, ENZYME DER PHASE II-TRANSFORMATIONEN
UDP-GLUCURONOSYLTRANSFERASEN
Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen sind Enzyme, die Metabolite bzw.
Fremdstoffe an Glucuronsäure konjugieren. Dieser Kopplung an Glucuronsäu-
re geht hierbei jedoch eine UTP-abhängige Aktivierungsreaktion voraus. Ohne
diese Aktivierung der Glucuronsäure wären die nachfolgenden Schritte
endergon und in den Zellen damit praktisch unmöglich. Die Glucuronsäure
selbst hingegen wird aus zweifacher Oxidation der Glucose am C6-Atom erhal-
ten. Glucuronidierungen durch UDP-Glucuronosyltransferasen bilden die
wichtigste Phase II-Reaktion. UDP-Glucuronsäure kann in der Leber rasch
gebildet werden und steht aufgrund der normalerweise großen Glykogenre-
2 Uridindiphosphat-Glucuronsäure
serven im Körper nahezu unbeschränkt zur Verfügung.2
Die Kopplung erfolgt am C1-Atom
der Glucuronsäure, indem das
Uridindiphosphat an diesem Koh-
lenstoffatom abgespalten wird,
sodass dort eine glykosidische
Bindung möglich ist. Je nachdem,
ob die entsprechende an der
Glykosidbindung beteiligte funk-
tionelle Gruppe des Metabolits
eine Hydroxy-, Thiol-, Amino-
oder eine Carboxygruppe ist,
unterscheidet man zwischen O-,
S-, N- und Esterglucuroniden. Die 3 Aktivierung der Glucuronsäure durch Uridindiphosphat
Erhöhung der Hydrophilie des Konjugats wird an der Struktur des Glucuronsäureanteils deutlich: Die Hyd-
roxygruppen sowie die Carboxygruppe erhöhen die Polarität des Metabolits. In jedem Fall bleibt die Säu-
regruppe der Glucuronsäure erhalten, da dies die Erkennung des Konjugats von einem organischen Säu-
retransporter ermöglicht, sodass das Konjugat am Ende biliär oder renal ausgeschieden werden kann.3
4 Glucuronidierung eines Phenols bzw.
Esters, hier beispielhaft dargestellt
durch Paracetamol und Bilirubin
2
(Marquardt, Schäfer, & Barth, 2019), S. 107
3
(Freissmuth, Böhm, & Offermanns, 2020), S. 19
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