Summary
Samenvatting ontwikkeling deeltentamen 2
- Course
- Institution
Studiestof Ontwikkeling deeltentamen 2
[Show more]
Seller
Follow
simonedebruin1
Content preview
Ontwikkeling blok 2Ontwikkelingsbiologie: vroege hersenontwikkeling
Wat is depressie?
- Psychoneurotische of psychotische ziekte worden gekenmerkt door:
o Verdriet
o Inactiviteit
o Moeite met nadenken en concentratie
o Een significante toename of afname in eetlust en nachtrust
o Gevoel van afwijzing en hopeloosheid
o Soms zelfmoordneigingen
- Het wordt meestal gediagnostiseerd tussen de 20-30 jaar
- Hoeveel t voorkomt hangt af per land
- Komt meer voor bij vrouwen dan mannen
Nu worden de SSRI (serotonine reuptake) wordt nog veel voorgeschreven als medicijn.
Moleculaire mechanisme van depressie:
- Vooral transmitters van neuroamine systeem:
o Serotonine
o Dopamine
o Noradrenaline
▪ De meest gebruikte manier om dit te verbeteren of stimuleren zijn monoamine
stimulantia.
• Cocaïne -> Blokkeert re-uptake van dopamine. Intensiteit post-synaptisch
neemt toe
• Amphetamines -> De vescicles worden niet goed geladen, krijg je vrije
dopamine in de terminal en dat lekt naar buiten. Hier heb je een continu
verhoogde dopamine hoeveelheid in de synaps. Blokkeert VMAT en dat is
een enzym wat dopamine in de vesicles ‘stopt’
• Mono amine oxidase inhibitors (MAO) -> Dopamine wordt niet afgebroken in
de synaps
• Catechol-O-methyl transferase inhibitors (COMT) -> Dopamine wordt niet
afgebroken in de synaps
• SSRI -> Blokkeren serotonine re-uptake transporter.
Die neurotransmitters verspreiden door je hele hersenen. Het functioneren van die antidepressiva hebben
meerdere weken nodig om te werken. Het lijkt er dus op dat er een balansverschuiving in de hersenen
moet plaatsvinden.
,Andere mechanisme:
Elektrische stimulatie
- Nucleus accumbus (ventrale striatum) -> Geven daar dus elektrische
stimulatie en dus analoog aan het verhogen van de dopamine output
van dat systeem. Dit is dus een acute manier op dopamine te
verhogen. Het lijkt dus heel erg op de werking van drugs, maar dit is
veel specifieker op één plek.
Neurogenese hippocampus & BNDF
- Langdurige behandeling met antidepressiva stimuleert de
neurogenese in de hippocampus. Dit proces zou de vertraagde
werking van SSRI’s verklaren. Hoe dit verbonden is, is onbekend dus
het hoeft geen causaal verband te hebben. De blokkade van de hippocampale neurogenese remt
het therapeutische effect van de meeste antidepressiva in dier modellen.
o Neurogenese = Waar stamcellen neuronen vormen
- Langdurige stress verhoogt cortisol en dat heeft een negatief effect op de hippocampale
neurogenese. Hierbij dus nog een keer dat die neurogenese waarschijnlijk belangrijk is voor het
voorkomen van depressie. Maar cortisol doet veel in de hersenen en periferie dus dat is lastig welk
effect het heeft. Cortisol heeft wel een negatief effect op de BDNF en dat is belangrijk voor de
connectiviteit en synaps efficiëntie, hierbij is die dus verminderd. BDNF heeft ook andere effecten in
het dopamine systeem waarbij het vrij kan komen en gekoppeld wordt aan TRkB receptoren. Die
hebben effect op CREB en die beïnvloeden mechanisme van genexpressie. Dit zou ook een
langzaam werkend effect kunnen zijn van dit soort middelen.
- Neurotrophines (BDNF) reguleren celaanmaak, celstabiliteit, efficiëntie etc. Een muis heeft een
mutatie in dit BDNF eiwit en je ziet er minder secretie is van BDNF. De gedragsresponsen in dit dier
is dat hij er beter tegen kan om te verliezen in een sociale situatie. Het lijkt dus dat deze muis
minder gevoelig is voor stress en sociale situaties.
Epigenetische regulatie van depressie
- Histon en DNA methylatie is belangrijk in de modulatie van volwassen emotionele processen
beïnvloed door gedrag van de moeder tijdens de ontwikkeling. Laag moeder gedrag leidt tot
verhoogde angst bij de nakomelingen en vica versa. Dit is inverse gecorreleerd aan de expressie
van GR’s in de hippocampus. HDAC remmers werken als antidepressiva doordat het ervoor
zorgt dat DNA inactief wordt. Bij bijv. chronische stress kan er een verandering van de methylering
komen waardoor het genoom ‘aan’ gaat en deze zorgen dat de transcriptie niet door gaat.
o Ook early life stress kan invloed hebben
o Nadeel aan HDAC is dat het dus in het hele brein dingen gaat remmen
Drugs
- Ketamine -> Geeft een snel maar transient anti-depressief effect. Dit is vooral voor mensen die
resistent zijn tegen andere anti depressiva. Dit werkt rechtstreeks op de NMDA receptor. NDMA
receptorblokkade door ketamine veroorzaakt een toename in spontane neuronale activiteit. In een
bepaalde frequency reeks van de cortex en kan ketamine zorgen voor een grotere response op een
stimulus. Het is wel maar een kort effect.
Honger hormoon
- Verlaging in MCH (melanin-concentrating hormone) waardoor je geen hongersignaal krijgt. Die
projecteren naar de nucleus accumbus en dit werkt als anti depressiva
Mindfullness schijnt net zo goed als pillen tegen depressie.
SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors)
Ontwikkeling van de monoaminerge systemen ontwikkelen zich in het
gehele brein. Deze systemen zijn vrij vroeg in de ontwikkeling actief
(prenataal stadium) en kunnen invloed uitoefenen op de opbouw van de
hersenen en het netwerk. Het systeem zelf wordt ook weer beïnvloed
door het systeem zelf. Als de moeder bijvoorbeeld SSRI neemt
beïnvloed dat de ontwikkeling van het kind.
TPH mutanten -> Verlaagde hoeveelheid serotonine en dit is gelinkt aan
angststoornissen en depressie. Hierbij heb je dus genetisch een
probleem met de aanmaak van serotonine.
,Humane placenta bevat via deze route en dus ook een bron is voor serotonine. Zo heb je niet aan de kant
van de genetica maar ook bij de placenta waarbij de ontwikkeling van serotonine belangrijk is voor het
brein.
Varianten van SERT (serotonine transporter) heb je in
verschillende varianten waardoor het expressie niveau
kan veranderen. Hogere niveaus van SERT zijn
geassocieerd met angststoornissen, doordat er minder
effectieve concentratie serotonine aanwezig is in de
synaps.
Als de SSRI’s afwezig zijn bij de ontwikkeling van het
brein is de concentratie van serotonine continu hoger.
Daarmee kan het hele systeem moduleren. Fluoxetine
van die SSRI’s gaan over de placenta, maar sommige
ook niet.
- Prenatale blootstelling aan SSRI zorgt zelfs voor
het overlijden van een deel van de muizen. Bij
fluoxetine overleeft maar 20%.
Ze overlijden doordat die serotonine ook belangrijk is
voor de ontwikkeling van de hartwand. Storing van de
serotonine geeft een dillated cardiomyopathy, dat is een
vergroot hart met een hele dunne wand. Ze kunnen overleven
maar het blijft wel een hartkwaal.
Prenatala SSRI blootsteling gevolgen:
- Verlaagt serotonine systeem bij de nakomelingen
o Vergrote kans op angststoornissen
- Verandert permanent de neurochemische
samenstelling van het brein van de nakomelingen.
o Dit is wel dosis afhankelijk, dus hoe lager de
dosis hoe lager het effect.
Ze laten ook echt meer angstgedrag zien op het moment dat ze die SSRI hebben gehad. Ze durven dan
minder goed in het midden te lopen bij de field test. In een taak met closed arm zie je dat ze liever in de
open arm zitten dan in de gesloten. Dit geldt ook voor suppressed feeding test. Dan staat er eten in het
midden van een nieuwe ruimte en die angstige dieren doen er langer over om dan toch te gaan eten. Deze
effecten zijn ook allemaal dosis afhankelijk.
Conclusie -> Prenatale blootstelling aan SSRI’s verlaagd de output van het volwassen 5-HT systeem
hetgeen het dier een predispositie geeft om een depressie danwel angststoornis te ontwikkelen.
In de hersenen zie je dat de corticale connectiviteit/bedrading wordt beïnvloed. In utero blootstelling aan
fluoxetine leidt tot hypotrophische dendrieten van corticale laag 2/3 pyramidaal neuronen. In knock-outs
van het 5-HT3A hebben dit effect niet, de dendrietenboom verandert dus niet. Dus het effect van de SSRI’s
op de ontwikkeling van angst gerelateerd gedragingen mogelijk via de 5-HT3A receptor loopt. Ook dat
angstgedrag in die taken is afwezig bij muizen met die knock-out.
Artikel 1: Modulation of Serotonin Transporter Function during Fetal Development Causes Dilated
Heart Cardiomyopathy and Lifelong Behavioral Abnormalities
SSRI:
1. Fluvoxamine -> Lage placentaire transfer
2. Fluoxetine -> Hoge placentaire transfer
a. Vaak dood aan dilated cardiomyopathy
SSRI verschilt van andere trisynaptische antidepressiva doordat het geen effect heeft op andere
monoamine transporters.
Vaststellen hoe hoog de placentaire transfer is:
, - Dit wordt gedaan door maternaal bloed te vergelijken met placentair bloed die voor de fetus is. Het
vaststellen van de exacte concentraties gaat door vloeistof chromatografie.
3 taken om angst gedrag te meten:
1. Elevated plus maze -> Open en gesloten armen
2. Large open field -> Vrije open ruimte
3. Novelty suppressed feeding test -> Open ruimte met eten in het midden
De type SSRI liet geen effect zien op het geboortegewicht.
Het hoge sterfgetal voor de fluoxetine groep was door
foetale aspecten wat waarschijnlijk voorkwam uit de
problemen met het hart.
Wat je ook ziet is dat bij de fluoxetine groep de 5-HTT
binding (serotonine transporter) drastisch daalt in de
Raphe nucleus en ook meer gaat dalen naarmate de
leeftijd hoger wordt.
Al deze experimenten zijn uitgevoerd met verschillende
dosissen van de SSRIs en dit liet zien dat deze effecten dosis afhankelijk zijn. Dit betekent dat ze
verergeren op het moment dat de dosis stijgt. Deze effecten gelden niet voor fluvoxamine.
Artikel 2: The molecular neurobiology of depression
Doordat depressie vooral in de hersenen gemeten moet worden is dit heel erg moeilijk. Er zijn manieren
om dit met muizen na te bootsen met taakjes. Hierbij kan je denken aan taakjes waarbij ze stress
induceren: geforceerd zwemmen, sociale interactie: learned-helplessness test en met intracraniale zelf-
stimulatie. Met die stimulatie kunnen ze hun eigen beloningssysteem stimuleren.
Drie manieren hoe deze studies toegepast worden op de moleculaire grondlegging van een depressie:
1. Neuroplastische veranderingen in de hersenen na chronische stress
a. Zorgt voor structurele, transcriptionele en epigenetische veranderingen in de hersenen
i. Kan gebruikt worden om te kijken naar gedrag bij regio specifieke manipulatie door
genetische manipulaties
2. Doorfokken van ratten waardoor ze chronische stress hebben
a. Dit wordt gebruikt voornamelijk voor kwantitatieve trait locus (QTL) analyse en epigenetische
analyse die bijdragen aan stress
3. Gedrag analyses kunnen gebruikt worden om biologische mechanisme te bekijken die ten
grondslag liggen van de fenotypsiche variaties in een stress reactie
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller simonedebruin1. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.54. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
62491 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now