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Résumé V.58 - Anticorps monoclonaux
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V.58 - Anticorps monoclonaux
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V - 58PRINCIPES DE PRODUCTION ET D’UTILISATION DES ANTICORPS MONOCLONAUX
MECANISME D’ACTION DES ANTICORPS
- Toxicité directe : induction de l'apoptose, inhibition de la prolifération cellulaire.
- Activation des mécanismes de défense de l'hôte : toxicité dépendante du complément (CDC), cytotoxicité à médiation
cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
• Caractéristiques de l'antigène : densité d'expression élevée, rôle essentielle pour les cellules, peu de libération dans le milieu
extra-cellulaire et peu de modulation antigénique.
• Caractéristiques de l'anticorps : diffusion dans tout l'organisme, peu immunogène, immuno-stimulation.
Les anticorps thérapeutiques peuvent donc agir en détruisant les cellules cibles (Rituximab…), en vectorisant des
médicaments (Ibritumomab…), en neutralisant des "toxiques" (Infliximab…), ou en altérant les fonctions cellulaires
(Natalizumab…).
DIFFERENTS TYPES D’ANTICORPS
- Anticorps monoclonaux murins → MOMAB.
- Anticorps chimériques (fraction variable murine + fragment Fc humain) → XIMAB.
- Anticorps humanisés (CDR murins + Fc humain) → ZUMAB.
- Anticorps humains → MUMAB.
PRINCIPES DE PRODUCTION DES ANTICORPS MONOCLONAUX
• Production par hybridation cellulaire : fusion de cellules de la rate d'une souris immunisée avec des cellules de myélome →
sélection des hybrides (mutant HGPRT-, blocage de la synthèse endogène de TMP/IMP par l'aminoptérine = HAT) → criblage
des anticorps → identification des hybrides positifs → clonage des hybrides → Anticorps MURINS.
• Production par ingénierie génétique : vecteur contenant le gène codant pour l'anticorps monoclonal → intégration dans des
cellules CHO, des cellules animales ou de végétaux → Anticorps HUMAINS.
• Production des anticorps par souris transgénique "humanisée" : gènes murins codant pour les anticorps remplacés par les
gènes humains → immunisation des souris par l'antigène pour induire une réponse immune → récupération des lymphocytes
et hybridation cellulaire → criblage des anticorps → Anticorps HUMANISES.
• Production de fragments d'anticorps : modification de l'affinité par mutagénèse dirigée → fragments exprimés en bactéries.
ANTICORPS MONOCLONAUX EN THERAPEUTIQUE
• Cancérologie :
Alemtuzumab - MABCAMPATH® : anticorps humanisé de type IgG anti-CD52 (présente sur les LyB et LyT normaux et malins) indiqué
dans le traitement de la LLC-B pour laquelle une chimiothérapie en association comportant de la fludarabine n'est pas approprié.
Provoque une lyse des Ly par l'intermédiaire du complément et de l'ADCC.
Bevacizumab - AVASTIN® : anticorps humanisé anti-VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la
liaison du VEGF à ses récepteurs à la surface des cellules endothéliales. Cela permet de faire régresser les vaisseaux tumoraux
restants, et d'inhiber la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale. Indications dans le cancer
colo-rectal, dans le cancer du sein métastasique, dans le cancer bronchique non à petites cellules avancé et non opérable.
Catumaxomab - REMOVAB® : anticorps monoclonal hybride rat/souris trifonctionnel dirigé contre la molécule d'adhésion cellulaire
épithéliale (EpCAM) et le CD3. EpCAM est exprimé dans la plupart des carcinomes, et CD3 est exprimé sur les LyT matures au sein du
complexe TCR. Un 3e site de liaison permet à la molécule d'interagir avec les cellules immunitaires accessoires par le biais des
récepteurs Fc-γ. Indication dans le traitement intra-péritonéal de l'ascite maligne chez les patients atteints de carcinomes EpCAM-
positifs.
Cétuximab - ERBITUX® : anticorps chimérique IgG1 dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Les voies
de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de
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l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaire, et du potentiel métastasique des cellules. Indication dans le cancer
colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), et
également dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
Ibritumomab tiuxétan - ZEVALIN® : anticorps murin IgG1 κ anti-CD20 situé à la surface des LyB malins et normaux (mais absence des
plasmocytes). L'anticorps est couplé avec du 90Y (Yttrium 90 = β émetteur) pour permettre l'irradiation des cellules
lymphomateuses. Indications dans les LMNH.
Panitumumab - VECTIBIX® : anticorps IgG2 de grande affinité pour l'EGFR humain. Ce facteur de croissance favorise le
développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux (peau, follicules pileux) et l'EGFR est exprimé sur un grand nombre de
cellules tumorales. Indication dans le cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR et présentant le gène KRAS non muté.
Rituximab - MABTHERA® : anticorps anti-CD20 exprimé sur les pré-LyB et les LyB matures (mais absent des plasmocytes).
Indications dans les LMNH, dans la LLC et dans la polyarthrite rhumatoïde en association au méthotrexate.
Transtuzumab - HERCEPTIN® : anticorps humanisé IgG1 anti-HER2 (facteur de croissance épidermique humain 2) qui est surexprimé
dans 20-30% des cancers primitifs du sein. Indications dans le cancer du sein métastatique ou en situation adjuvante après
chirurgie (± chimiothérapie, radiothérapie), en cas de surexpression tumorale de HER2.
• Immunologie :
Basiliximab - SIMULECT® : anticorps chimérique dirigé contre la chaine α du R-IL2 exprimé à la surface des LyT, bloquant ainsi le
signal responsable de la prolifération des LyT. Indications dans la prévention du rejet aigu après transplantation rénale allogénique,
en association avec un traitement immunosuppresseur.
Canakinumab - ILARIS® : anti-IL1 β indiqué dans le traitement du syndrome périodique.
Daclizumab - ZENAPAX® : anticorps anti-IL2-R indiqué dans la prophylaxie du rejet aigu d'organe chez les patients recevant une
transplantation rénale allogénique, en association avec un traitement immunosuppresseur.
Muromonab-CD3 - ORTHOCLONE OKT3® : anticorps murin IgG2 dirigé contre l'antigène CD3 des LyT et inhibe le rejet de greffe en
bloquant la fonction de tous les LyT car le CD3 est indispensable à la transduction du signal activant les lymphocytes. Indication dans
le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques résistant aux stéroïdes.
• Infectiologie :
Palivizumab - SYNAGIS® : anticorps IgG1 dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire
syncytial (VRS). Indication dans la prévention des infections respiratoires basses graves dues au VRS chez les prématurés ou les
enfants atteints de cardiopathies congénitales.
• Maladies inflammatoires / Rhumatologie :
Adalimumab - HUMIRA® : anti-TNFα permettant de moduler les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF. Indications
dans la polyarthrite rhumatoïde, dans l'arthrite juvénile idiopathie polyarticulaire, dans le rhumatisme psoriasique, dans la
spondylarthrite ankylosante, dans la maladie de Crohn et dans le Psoriasis.
Infliximab - REMICADE® : anti-TNFα indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde, dans la maladie de Crohn, dans la rectocolite
hémorragique, dans la spondylarthrite ankylosante, dans le rhumatisme psoriasique, et dans le psoriasis.
Abatacept - ORIENCIA® : protéine de fusion composé du domaine extracellulaire du CLTA-4 lié à une partie Fc d'IgG1. Il inhibe
sélectivement un signal nécessaire à l'activation des LyT exprimant le CD28, en inhibant la co-stimulation par CD80/CD86. Indication
dans la polyarthrite rhumatoïde.
Etanercept - ENBREL® : récepteur soluble dimérique du TNFα associé à une région Fc, permettant une régulation de l'activité
biologique du TNF en bloquant sa fixation sur les TNFR membranaires sur les cellules cibles. Indications dans la polyarthrite
rhumatoïde, dans le rhumatisme psoriasique, dans la spondylarthrite ankylosante et dans le psoriasis en plaque.
Tocilizumab - ROACTEMRA® : anticorps se liant de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6, cytokine
pro-inflammatoire participant entre autre à l'activation des LyT, la production des immunoglobulines, et dans l'induction de la
synthèse des protéines positives de l'inflammation par le foie. Indication en association au méthotrexate dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde.
• Allergologie :
Omalizumab - XOLAIR® : anticorps IgG1 κ monoclonal humanisé se fixant aux IgE humaines, et empêchant la fixation des IgE aux
Fcε-RI de haute affinité, réduisant ainsi la quantité d'IgE circulante pouvant déclencher la chaine de réactions allergiques. Le
traitement des sujets atopiques a entraîné un rétrocontrôle à l'origine d'une diminution des Fcε-RI à la surface des basophiles.
Indication en traitement additionnel chez les patients atteints d'asthme allergique.
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