Dit is een samenvatting van het eerste deel (1/3) van medicinale chemie gegeven door professor Lescrinier. Het is obv de kennisclips gemaak, dus de slides evenals de notities zitten erin verwerkt.
- intercalator = vlakke structuur die past tssn opeenvolgende BP wrdr lokaal structuur DNA verandert
→ DNA w niet meer herkend dr DNA-bindende enzymen en verliest zijn functie
- intercalatie vooral in pyrimidine-3’,5-purine sequentie, want meer overlap tssn BP en intercalator
- GM:
(a) antracycline antibiotica
→ te toxisch als antibioticum, drm anti-tumoraal gebruikt
→ vlak deel intercaleert thv CpG sequentie en aminoglycosidisch deel interactie in mineure groeve
→ vb:
adriamycine/doxorubicine (R = OH)
daunomycine/daunorubicine (R = H)
(b) actinomycines
→ 2 identieke cyclische lactonen uit 5 AZ
1e AZ covalent aan laatste gebonden tvv cyclisch lacton
knn L en D (onnatuurlijke) AZ bevatten
→ fenoxazon chromofoor intercaleert thv GpC en AZ interageren met VDW-interacties in mineure
groeve
AZ onderling gestabiliseerd dr H-bruggen
→ te toxisch als antibioticum, drm anti-tumoraal gebruikt
→ vb:
dactinomycine
- vorming vrije radicalen, nl superoxideradicalenen dr reactie molecule oneven aantal e- en O 2
→ superoxideradicaal w enzymatisch geïnactiveerd en waterstofperoxide w enzymatisch verwijdert
waterstofperoxide is een cofactor
kan in fenton reactie iav transitiemetaal hydroxideradicalen vormen
gaan DNA beschadigen en peroxidaties veroorzaken v vetten, AZ residu’s, …
> reageren eerst met T en dan met A wat leidt tot doorbraak v DNA
1
, > als er onvoldoende herstel is leidt het tot cytotoxiciteit
- GM:
(a) bacteriële + protozoa infecties (antibiotica)
→ nitrofuranen en -imidazolen, want deze knn gereduceerd w of zelf beschadigende verb vormen
zijn selectief dr redoxpotentiaal
tijdens oxidoreductiereactie w e- overgedragen v verbinding met lagere
redoxpotentiaal nr verbinding met hogere redoxpotentiaal
redoxpotentiaal is hoger bij grotere e- affiniteit
NO2 heeft lagere redoxpot dan O2 en zal daarom altijd in de geoxideerde vorm voorkomen
anaerobe omstandigheden hebben lagere redoxpot dan aerobe omstandigheden
→ w gereduceerd dr verschillende enzymen in anaerobe omstandigheden
2-nitro-imidazolen dr flavodoxine
nitrofuranen dr nitroreductasen
5-nitro-imidazolen dr ferredoxine
(b) anti-tumorale GM
→ antracyclines
intercaleren in DNA
hebben chinonfunctie
w makkelijk gereduceerd met vorming v vrije radicalen
knn doorbraak veroorzaken
minder bel vr anti-tumorale werking
nadeel: cardiotoxiciteit
> toedienen met radicaal scavanger zoals vitamine E die e- via resonantie over
zijn groot opp kan verdelen
er kan ook een complex met Fe3+ gevormd w
reageert met superoxide radicalen
via Fenton reactie vormen er hydroxylradcialen
> DNA beschadiging opleveren via ketendoorbraak
→ bleomycine
hoofbestanddeel = bleomycine A2
bithiazool deel dat in DNA intercaleert en een deel dat metaalionen complexeert en reactie
met DNA initieert
stabiele vorm (Cu)
transport en distributie
geen hydrolyse tot carboxyl mogelijk vr inactivatie
ontstaat in bloed
2
, actieve vorm (Fe)
intracellulair gevormd
hydrolyse tot carboxyl vr inactivatie is mogelijk
enkel in aerobe cellen
Fe2+ en O2 noodzakelijk aanwezig
vormt complex met Fe
reductie tot ternair complex wrdr geactiveerd BLM ontstaat
> aanleiding tot hydroxideradicalen die DNA onrechtstreeks beschadigen
DNA kan ook rechtstreeks beschadigd w dr geactiveerd BLM
via vorming v radicaal in suikergedeelte en verwijdering v basengedeelte
mechanisme:
(1) geactiveerde BLM neemt proton af op 4’ van deoxyribose suiker
→ C radicaal gevormd dat weinig stabiel is en snel zal reageren met O2
(2) peroxide radicaal gevormd dat een extra proton kan opnemen
→ weinig stabiel peroxide gevormd
(3) 5-ring wordt omgelegd naar een 6-ring die zelf ook weinig stabiel is
→ suiker breekt door wrdr DNA keten ook doorbroken wordt
→ afsplitsing
(4) deel dat aan 5’ is blijven hangen is zelf weinig stabiel en kan een proton afgeven
→ na herschikking v e- zal er terug een stuk afsplitsen
→ we krijgen struk propenal gesubstitueerde base
1.1.3 Alkylerend
- reactie (SN1 of SN2) waarbij alkylgroep aan e- rijk moleculen w toegevoegd
→ er kan ook een bisalkylatie zijn
lethaal want heel actieve verbindingen
kan tssn eenzelfde keten of tssn 2 ketens (cross-linking)
3
, - anti-tumorale werking kan zo verklaard w
(a) direct
2 halo-alkylamines of N-mosterds
vorming aziridiniumion intermediair dat DNA alkylering veroorzaakt
koolstof is partieel positief geladen door hogere EN v N tov C
gevoelig vr nucleofiele aanval
cov binding met N, maar C kan maar 4 bindingen dus Cl als leaving group uitstoten
R-groep draagt bij tot reactiviteit, oplosbaarheid en weefselspecificiteit (steroïden)
vb:
melfalan
> L-fenylalanine is de precursor
> vr melanoom behandeling, maar niet goed, dus drm vr tumoren in beenmerg
estramustine
> prostaatcarcinoom (weefselspecifiek dr steroïd R-groep)
methaansulfonaten
vb: busulfam
maximale activiteit met 4 methyleengroepen tssn beide methaansulfonaatfuncties
bisalkylerende verbinding
> 2 alkyleringen op DNA
> kruisverbindingen gevormd
ethyleenimines
vb: thiothepa
aziridines met partieel positief geladen C dr trekkende N groep
> verbinding niet geprotoneerd bij fysiologische pH en dus minder reactief
dr meerdere ethyleenimines/molecule verkrijg je een goede anti-tumorale activiteit
> 2 manieren v alkyleren
(1) bisalkylering tvv kruisverbindingen in DNA
(2) alkylering na hydrolyse waarbij geen kruisverbindingen gevormd
arylthiazines
aromatische groep met 3 opeenvolgende N
vb: dacarbazine
2 manieren v alkyleren
(1) alkyleren na protonering
(2) alkyleren na bioactivatie (oxidatie)
(b) enzymatische activatie
reductie
in milieu met lage zuurstofspanning en dus meer NADPH dan NADP
oxidoreductiepotentiaal in tumorcellen lager vr goed effect
> anaerobe omstandigheden v vaste tumoren (verwijdert v bloedvaten) beter
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller farmacietje. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $9.65. You're not tied to anything after your purchase.
