Dit is een samenvatting van het tweede deel (2/3) van medicinale chemie gegeven door professor Lescrinier. Het is obv de kennisclips gemaak, dus de slides evenals de notities zitten erin verwerkt.
- peptiden zijn samengesteld uit L-AZ
→ 2-40 AZ residu’s (> 40 AZ = proteïne)
→ zijgroepen (R) bepaken de typische eig v elk peptide en dus werking op andere plaatsen
→ AZ meestal met 1 of 3 lettercodes aangeduid
→ cis en trans vorm, maar cis ondervindt sterische hinder
- AZ zijn verbonden met peptidebindingen/amidebindingen
→ geen vrije rotatie rond amide zoals rond α -C
- de conformatie v peptiden verandert na binding aan receptor
→ geen selectiviteit vr subtypes v receptoren
- chemische synthese v peptiden heeft nadelen
→ milieubelastend en moeilijk door posttranslationele modificaties
oplossingen:
(1) isolatie uit biolosch midden
(2) biochemisch en biotechnologische productie
- peptiden w niet als GM gebruikt owv verschillende redenen:
(1) door flexibiliteit
→ rigied is beter, want minder entropieverlies
(3) knn niet door BBB en hebben slechte orale beschikbaarheid
→ als ze toch opgenomen w of parenteraal w toegediend is er snelle excretie via lever en nieren
1.2 Insuline en behandeling van diabetes
1.2.1 Diabetes
- insuline w vrijgezet dr de pancreas
→ belangrijk vr regeling suiker, vet en AZ metabolisme
naast glucagon en samastostatine
- ziektebeeld:
→ te hoog glucosegehalte in het bloed
→ uitscheiding v glucose in de urine
→ onvermogen om suikers en vetten te gebruiken
type 1 type 2
= absolute insuline-deëfficiëntie = complexe oorzaak beïnvloedt dr omgevings-
→ behandelt met insuline factoren zoals dieet, leeftijd, …
→ immunologische vernietiging v β -cellen in → behandelt zonder insuline
pancreas die insuline produceren en
1
, secreteren
1.2.2 Behandelingen
- verschillend per type:
type 1 type 2
→ insuline-derivaten als GM → producten die vrijgave v insuline bevorderen
→ producten die afbraak v insuline vertragen
→ producten die gevoeligheid insuline verhogen
- insuline is een eiwit wrvan de 2 ketens verbonden zijn dr disulfidebruggen (bruggen ndzkl vr werking)
→ in lichaam w insuline omgevormd uitgaande v pro-insuline
C-peptide w er tussenuit geknipt
→ mbv biotechnologie kan insuline met dezelfde samenstelling als humaan insuline w aangemaakt
1.3 Insuline(derivaten) als geneesmiddel
1.3.1 Formulering insulinepreparaten
- insuline-zinksuspensie
→ in aanwezigheid v zink kristalliseren insulines uit als hexameren
insuline w toegediend als suspensie met insuline hexameren gevormd iaw zink en fenol
3 histidine zijketens op positie 10 complexeren met zink en er vormen kristallen
→ monomeren komen los v zink na subcutane injectie
als het subcutaan w toegediend, zal eerst fenol zich verdelen over het lichaam
hoeveelheid fenol rond complex daalt en complex verandert v vorm
complex valt uit elkaar
> eerst in dimeren v insuline
> komen uiteindelijk ook los v elkaar en vormen monomeren die in bloedbaan komen
- protamine-zink-insuline
→ insuline hexameren met zink fixeren op een eiwit genaamd protamine
→ monomeren komen trager los van zink na subcutane injectie
minder dosissen per dag nodig
- sinds insuline aangemaakt w met biotechnologische methoden knn doelgerichte mutaties aangebracht
w in de AZ samenstelling v humaan insuline
→ knn stabiliteit complexen hexameren met zink en fenol beïnvloeden
minder stabiele complexen vallen sneller uit elkaar na toediening
sneller in bloedbaan en dus sneller effect
meer stabiele complexen vallen trager uit elkaar na toediening
effect minder snel tot stand, maar duurt wel langer
→ intacte A-keten is ndzkl vr activiteit
aanpassingen vooral in B-keten
2
,1.3.2 Insuline-derivaten
1.3.2.1 Insuline lispro
- voorlaatste en derde-laatste AZ in B-keten zijn omgewisseld
→ destabilisatie v hexameerkristallen in aanwezigheid v zink
→ dissociatie v hexameerkristallen in dimeren en monomeren zeer snel na toediening
→ sneller in bloed opgenomen dan natuurlijk humaan insuline
1.3.2.2 Insuline aspart
- mutatie v derdelaatste AZ v de B-keten
→ destabillisatie v de hexameerkristallen in aanwezigheid v zink
→ dissociatie v hexameerkristallen in dimeren en monomeren gebeurt zeer snel na toediening
→ sneller in vloed opgenomen dan natuurlijk humaan insuline
1.3.2.3 Insuline glulisine
- 2 mutaties tov humaan insuline
→ geen kristallen, maar multimeren (formulering met polysorbaat20 ipv zink)
→ multimeren dissociëren zeer snel tot monomeren in het lichaam
→ ultrasnelle werking v insuline glulisine verklaart
- deze multimeren knn echter neerslag vormen in een katheter v een insulinepomp
→ insuline glulisine best niet combineren met insulinepomp
1.3.2.4 Insuline glargine
- toevoeging v 2 arginines aan de C-terminus v de B-keten
→ iso-elektrisch punt v het eiwit stijgt nr 7 ipv 5,5
→ oplosbaarheid bij pH 7 daalt
→ werking gespreid over een lange duur
- deze toevoeging bevordert de vorming v uiterst stabiele kristallen die insuline niet meer vrijgeven
→ bijkomend glycine aan de C-terminus v de A-keten maakt kristallen iets minder stabiel
→ analogen bekomen waarvan 1-malige dosis per dag volstaat = depot werking
1.3.2.5 Insuline detemir
- vetzuren toevoegen aan peptide dmv laatste AZ (threonine) te vervangen door een vetzuur
→ om hun binding aan albumine te bevorderen
vetzuur is albumine
meest stabiel en meest vorkomend eiwit in ons bloed
→ oplosbaarheid en transport in het lichaam verhoogt
→ enzymatische afbraak daalt de werkingsduur en dus halfwaardetijd stijgt
→ filtratie thv de nier daalt
3
, 1.3.2.6 Insuline degludec
- vetzuren toevoegen aan peptide via een linker
→ om hun binding aan albumine te bevorderen
→ oplosbaarheid en transport in het lichaam verhoogt
→ enzymatische afbraak daalt de werkingsduur en dus halfwaardetijd stijgt
→ filtratie thv de nier daalt waardoor 1x/dag toedienen volstaat
- na subcutane toediening geeft het aanleiding tot vorming v filamenten die bestaan uit hexameren
→ wnr fenol snel loskomt v preparaat ontstaan dimeren
enkel eindstandige hexameren geven insuline monomeren vrij die in het bloedkomen
→ de filamenten hebben een depotwerking
1.3.3 Insuline-vetzuurkoppeling
- om de insuline-vetzuurkoppeling te maken w gestart v een biotechnoligsch geproduceerd insuline
→ in B-keten ontbreekt threonine op 30’
→ op aminogroep v eindstandig lysine zal vetzuur w geplaatst
- om te voorkomen dat tijdens de koppelingsreactie er ook vetzuren terecht komen op vrije
aminogroepen bij begin v A- en B-keten w deze beschermd
→ vervolgens w vetzuurketen met gepast reagens gekoppeld aan laatste, vrije, overblijvende
aminogroep in molecule
carbonylgroep reagens ondergaat nucleofiele aanval v vrije e- paar v zijketen laatste AZ B-keten
cov binding met N gevormd
beste leaving group is paranitrofenol
→ in zuur midden zullen de beschermingsgroepen op aminogroep w weggehaald
1.3.4 Producten die de vrijgave van insuline verhogen
1.3.4.1 KATP blokkers
- GM die inwerken op transport dr celmembraan
1.3.4.2 Verbindingen die werking van incretines nabootsen of versterken
- incretines zijn endogene peptidehormonen
→ 2 incretines activeren glucose-afhankelijke insuline secretie via GPCR
betrokken bij de regeling v de glucosespiegel
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller farmacietje. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $9.63. You're not tied to anything after your purchase.
