Allesomvattende samenvatting van Topic 2: Pharmacodynamics. Deze samenvatting bevat: uitgewerkte aantekeningen van de lectures, uitgewerkte seminars, uitgewerkt diagnostic test en uitgewerkt pratical questions. Al om al bevat het alle behandelde stof van topic 2.
ALGEMENE FARMACOLOGIE – TOPIC 2: PHARMACODYNAMICS
TOPIC 2.1: DRUG BINDING
LECTURE: QUANTITATIVE ASPECTS OF DRUG BINDING
Pharmacodynamics
Study the effect that we result from a current concentration at the
site of action
What does the drug do to the body?
Variable: drug concentration
Definition: Study of the action of drugs on living tissue
Drug –interaction receptors, enzymes, ion channels (-> = proteins)
The question is how strong the interaction between the receptor and ligand is; how stronger,
how less drug you need for an effect
Molecular interactions
Covalent bond: twee atomen delen een elektronenpaar; sterke binding, komt niet vaak voor bij
drugbinding aan receptor, want dit is een irreversibele binding en je wilt juist dat je drug weer los
kan laten. Aspirine gaat een covalente binding aan met enzymen -> lichaam moet nieuwe
enzymen produceren
o Een binding is variabel: lengte variëren (kortere binding meer energie dan langere
binding), symmetrisch of asymmetrisch, hoek van binding kan variëren
Electrostatic interaction: twee ionen trekken elkaar aan (+ en -); reversibel maar sterk
Hydrogen bond: O-H en N-H brug; doordat O en N een elektron van een elektronenpaar
sterk naar zich toe trekken, wordt het delta - en de andere helft delta +. Delta – en +
trekken elkaar aan, waardoor waterstofband wordt gevormd.
Van der Waals interaction: gebeurt wanneer twee atomen
heel dicht bij elkaar zijn, ook met ladingen. De positieve kern
van de ene atoom trekt de negatieve elektronenwolk van de
andere atoom aan. Deze interactie is belangrijkste interactie
van geneesmiddel met receptor, want als geneesmiddel goed
past in de bindingsplaats van de receptor zijn er heel veel
oppervlaktes waarbij geneesmiddelen bij elkaar komen dus
heel veel v.d.w. krachten die opstappelen als een sterke kracht.
Hydrophobic interaction: apolair gaat een interactie aan met
apolair. De plaatsen van moleculen zijn lipofiel en opgelost in
waterig milieu, dus water (driehoekjes) gaat kritstalstructuur vormen om lipofiele onderdelen af
te schermen van de rest van het water, dus watermoleculen gaan waterstofbruggen vormen.
Doordat het geneesmiddel de receptor nadert zullen de watermoleculen gaan verdwijnen
doordat waterstofbruggen tussen watermoleculen worden verbroken. Om de waterstofbruggen
te verbreken, moet je energie erin stoppen. De watermoleculen die verdwijnen gaan naar de
oplossing en dan zijn het gewoon losse watermoleculen die vrij kunnen bewegen en dat levert
energie op. Uiteindelijk levert het dus totaal meer energie op.
Hoe sterk een interactie is, hangt af
van welke krachten er zijn
De kracht is gerelateerd aan de
afstand van de binding. Dit betekent
dat elektrostatische bindingen verder
van elkaar af kunnen liggen om
dezelfde kracht te genereren.
,Drug-protein interaction
Determinants of binding:
Functional groups of drug & amino acids in protein
3-Dimensional structure (er kan nog een andere
functionele groep in de weg zitten)
Een ligplot geeft 2-D representaties weer van eiwit-
ligand complexen. Hier is in blauw een elektrostatische interactie en in groen een waterstofbrug
weergegeven. Verder weergeeft het blauwe cirkeltje midden in de drug een apolair deel weer,
dit kan interactie aangaan met leucine. Als je het aminozuur zou verwijderen, kan het eiwit zich
anders vouwen en kan de 3D-structuur nu niet meer overeenkomen met de drug.
-> De 3D structuur moet passen in de bindingsplaats.
De selectiviteit van de drug is afhankelijk van de sterkte van binding; een drug zal sterk aan 1
receptor binden en veel minder sterk aan een ander
Alhoewel je bij hoge concentratie drug een statisch beeld ziet, waarbij alle receptoren gebonden
zijn, is dit een dynamisch beeld. Het gebonden geneesmiddelmolecuul is niet elke keer dezelfde,
maar wisselt steeds in de loop van de tijd. Elke keer als er een molecuul is gebonden wordt een
signaal doorgegeven en laat het molecuul weer los van de receptor.
Measure binding of drug
Orgaan -> homogeniseren (alle cellen stuk maken) -> centrifugeren -> pellet met allemaal
celmembranen en bovenstaande vloeistof bevat cytoplasma, organellen, etc. -> in buisjes aan
membraan suspensie oplopende hoeveelheid ligand, dat radioactief is, toevoegen -> filteren -> alleen
drug-proteincomplexen blijven achter op filter -> radioactiviteit meten
,Hoe meer je toevoegt van het geneesmiddel, hoe meer binding er
is aan weefsel. Bij de laatste reageerbuis is 80% van
bindingsplaatsen gebonden met geneesmiddel. Je moet veel
geneesmiddel toedienen om ervoor te zorgen dat die alle
bindingsplaatsen bezet i.p.v. een ander bepaald molecuul dat in
de buurt komt van de receptor en door aantrekkingskrachten
bindt.
Om een idee te krijgen hoe sterk deze drug bindt aan de receptor
moet je een grafiek maken waarbij je de concentratie uitzet
tegenover het percentage gebonden receptoren. Je ziet dat de
binding toeneemt als de concentratie toeneemt en dat er
saturatie plaatsvindt. Toch weet je niet hoe sterk de binding is, hiervoor heb je een wiskundig model
nodig die rekening houdt met hoe de binding tot stand komt = irreversibele bindingen en chemische
eigenschappen
Model of ligand – receptor binding
R = receptor, L = ligand, RL = ligand bound on receptor
Kass high: good binder. Deze is vooral afhankelijk van sterke bindingen, zoals elektrostatische
bindingen
Kdiss high: bad binder. Deze is vooral afhankelijk van zwakke bindingen, zoals hydrofobe
bindingen
, [L] is vrije hoeveelheid liganden en niet de totale hoeveelheid
radioactiviteit (drug) die je hebt toegediend aan de reageerbuis. Maar
omdat de totale hoeveelheid toegevoegde liganden bijna gelijk is aan de
vrije liganden, mag je [L] gewoon op de x-as zetten.
De uiteindelijke grafiek die je krijgt is de langmuir curve / saturation
curve. Je hebt hier te maken met saturation: alle receptoren zijn
gebonden bij hoge concentratie ligand.
Rtot en Kdiss bepalen
Als [L] oneindig nadert, zijn alle receptoren gebonden. Rtot kan dus worden afgelezen bij RL=100%.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller fleurheling. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $5.43. You're not tied to anything after your purchase.
