Class notes
Dé samenvatting voor toxicologie!
- Course
- Institution
Dit zijn de collegeaantekeningen voor het vak toxicologie. Het is een woord-voor-woord overnamen van wat er gezegd werd tijdens het college.
[Show more]
Seller
Follow
maximejansen3
Content preview
Toxicologie:College “Introductie geneesmiddelveiligheid.”
Het is erg belangrijk dat geneesmiddelen veilig zijn. Ze kunnen wel bijwerkingen hebben, maar zo lang
het veilig is, is het goed. De toxicologie draait om stoffen waarom die toxisch zijn. We proberen te
begrijpen waarom bepaalde stoffen schadelijk zijn. Het is ook belangrijk om te bepalen wanneer iets
veilig genoeg is of niet. Stoffen voor ernstige aandoeningen kunnen iets minder veilig zijn en dat is niet
erg, maar een stof om iemands hoofdpijn tegen te gaan moet natuurlijk wel erg veilig zijn.
Alcohol is een voorbeeld van een toxische stof waarbij er een dosis effect relatie is. Die dosis geeft de
toxiciteit aan. Alcohol heeft ook goede bijwerkingen, namelijk als mensen van 40 jaar of ouder een glas
alcohol per dan nemen dan blijven het hart en bloedvaten goed. Ook heeft het een positief effect op
de cognitieve functie en zorgt het voor een kleiner risico op dementie.
Er zijn natuurlijk wel chronische effecten van het gebruiken van te veel alcohol over een lange periode.
Hierdoor ontstaat er levercirrose, dus levercellen worden vervangen door bindweefsel en die kunnen
de functie niet uitvoeren. Bij alcohol heb je dus acute toxiciteit en chronische toxiciteit. Hierbij kan het
verschillende effecten hebben. Acute toxiciteit leidt tot de dood en chronische toxiciteit zorgt voor het
falen van organen.
Alcohol kan ook de kans op borstkanker verhogen, dus het heeft ook effect op andere organen.
Een ander voorbeeld is paracetamol. Bij overdosering kan het natuurlijk ook zorgen voor toxiciteit. Stel
het heeft een lekker smaakje etc., dan kan je al snel meer nemen dan eigenlijk mag. Paracetamol is
een ontstekingsremmer en een pijnstiller. Als paracetamol nu gemaakt zou worden, dan zou het niet
op de markt komen omdat het zoveel bijwerkingen heeft en de grootste klinische problemen heeft. Bij
een overdosering beschadigd de lever zo ernstig dat die faalt. Het is wel traag werkend, dus het geeft
een lange en pijnlijke dood als je een overdosis neemt. Dit geneesmiddel is het meest vaak bestudeerd
voor de toxiciteit.
Dosis is dus heel belangrijk voor de toxiciteit.
Bijwerkingen (adversed drug reactions) zijn dus een belangrijk probleem. Medicijnen die bijwerkingen
kunnen veroorzaken zijn:
- Antikanker medicijnen
- Immunosuppressiva
- Antibiotica
De bijwerkingen zijn meestal de oorzaak dat medicijn ontwikkeling faalt. Het succes hangt ook erg af
van het soort medicijn en waar het voor gemaakt wordt.
Soorten toxiciteit:
On-target => Je hebt een target van het geneesmiddel die je wilt moduleren, maar het remmen van de
target heeft ook een negatief effect. Dit kan doordat de target ook in andere weefsels voorkomt en
het daar dus een bijwerking veroorzaakt.
Off-target => Hierbij heeft het geneesmiddel dus ook een effect op een andere target, waardoor het
kan resulteren in bijwerkingen.
Hypersensitiviteit => Het geneesmiddel bindt aan de target waardoor het door het lichaam als vreemd
wordt gezien, waardoor een immuunreactie ontstaat. Hierdoor ontstaan er ook bijwerkingen.
1
,Bio activering => de stof is van zichzelf niet toxisch, maar enzymen in de lever kunnen de stof
bijvoorbeeld wel omzetten in een toxische metaboliet die dan vervolgens voor bijwerkingen zorgt in
omliggende weefsels. Paracetamol vormt bij een hoge dosis bijvoorbeeld een actief metaboliet die
zorgt voor de dood van levercellen.
Idiosyncratische toxiciteit => Hier is het mechanisme niet van bekend. Het ontstaat bij mensen, terwijl
het niet te zien was bij de proefdieren of in het Petri schaaltje. Dit is heel specifiek per persoon.
Dit beschrijft eigenlijk heel
goed wat er allemaal gebeurt
bij het toedienen van een
geneesmiddel. Dit kan dus
komen doordat de stoffen in
het geneesmiddel in
aanraking komen met
moleculen in het lichaam.
Het individu heeft natuurlijk
ook een andere reactie op
bepaalde geneesmiddelen.
De dosis is dus belangrijk, de chemische structuur en de genetische make-up van een individu. De dosis
is dus erg belangrijk. LD50 => waarbij 50% van de proefdieren doodgaat. TD50 => de dosis waar 50%
van de organismes toxiciteit vertoond. TC50 => concentratie waarbij 50% van het test systeem
toxiciteit ondergaat.
Dit zijn de consequenties van de hoge dosis van nicotine.
Het aangrijpingspunt is hier een specifieke receptor. Dioxine is ook een voorbeeld. Het is een
industrieel vervuilende stof. Het is een molecuul dat goed oplosbaar is in vet. Het bindt aan de aryl
hydrocarbon receptor, wat de expressie van veel genen moduleert. Bij een hoge dosis, bijvoorbeeld bij
vergiftiging, kan er chlooracne, kanker, immunotoxiciteit en ontwikkeling ontstaan. Dit kan ook
voorkomen in melk en vlees etc. en zo kunnen mensen al snel vergiftigd worden.
Botulinum toxine is een hele toxische stof. 1.3-2.1 ng/kg intraveneus of intramusculair of 10-13 ng/kg
ingeademd is al genoeg om toxisch te zijn. Hierdoor ontstaat spasme in spieren.
2
,Een stof kan heel toxisch zijn, maar als het niet in het weefsel komt waar het toxisch is, dan is het geen
probleem.
College: Levertoxiciteit van de Lever
De lever is het orgaan waar het vaakst orgaan toxiciteit voorkomt in proefdieren bij preklinische
studies. Hier worden ratten, muizen en ook honden voor gebruikt. De lever is het orgaan waar de
meeste bijwerkingen ontstaan in proefdieren.
In de mens ontstaan er vaak problemen die ten gevolge zijn van lever toxiciteit, maar ook als het
medicijn op de markt is, ontstaan er vaak bijwerkingen door lever toxiciteit en wordt het medicijn soms
weer van de markt gehaald als de bijwerkingen te ernstig zijn.
Vaak moeten klinische studies gestopt worden door lever toxiciteit, dus het is een belangrijk probleem
bij de ontwikkeling van geneesmiddelen.
Als een stof oraal ingenomen wordt via bijvoorbeeld een tablet, dan komt het eerst in de maag en dan
wordt het via de darmen opgenomen in de poortader die naar de lever gaat. Als het door de lever is
gegaan gaat het pas naar de rest van het lichaam. Er loopt ook een leverslagader door de lever die
zuurstof levert. Het bloed van de poortader en de leverslagader wordt weer afgeleverd door de
leverader.
De lever bestaat uit kleine eenheden en die heten de lever lobules. Hier komt bloed naar toe via de
poortader en slagader en dat wordt gemengd en het gemengde bloed stroomt dan langs allemaal
cellen voordat het weer uit de lever gaat via de leverader. Uit de lever worden ook galzouten via de
galgang afgevoerd naar de darmen. De lever bestaat uit duizenden kleine eenheden.
Die eenheden bestaan ook uit cellen. De
belangrijkste cel is de lever hepatocyt. Het bloed
stroomt langs de hepatocyt. Hoe verder het
bloed door de cellen loopt richting de ader, hoe
meer zuurstof verbruikt wordt. Dus het bloed is
in het begin heel zuurstofrijk en wordt steeds
zuurstofarmer. Hierdoor kan je de cellen in
verschillende zones op delen, zones met meer
zuurstof en zones met weinig zuurstof.
Er zijn niet alleen hepatocyten, er zijn ook
endotheelcellen. Die vormen het bloedvat
tussen de verschillende levercellen. Er zijn ook
kupffer cellen dat zijn macrofagen, immuun
cellen, die bacteriën goed kunnen afvangen.
De hepatocyten in dus in een rijtje tot aan de
leverader. Ze zitten aan elkaar.
De hepatocyten hebben veel endoplasmatisch
reticulum, veel golgi, maar vooral ook veel
mitochondria die natuurlijk de energie leveren die de
cellen nodig hebben voor het verwerken van het
bloed. Het is nodig voor het metaboliseren en het
kataboliseren van stoffen.
3
, Waarom is er vaak toxiciteit in de lever?
- Er stroomt veel bloed door de lever, dus het ziet veel stoffen die in het lichaam zijn.
- Veel stoffen komen via de darmen in het bloed en die komen altijd eerst langs de lever. De
hoge concentraties worden dus in de lever gezien.
- Hoge activiteit van metabolisme. Namelijk fase 1,2 en 3 medicijn metabolisme. Fase 1 =>
metabolisme via het cytochroom p450 enzym. Fase => de conjugatie van stoffen met
bijvoorbeeld glutathion of glucuronide of sulfaat, waardoor stoffen makkelijk in
wateroplosbaar zijn. Fase 3 => het transport van stoffen de moederstof of metabolieten via
transporteiwitten die afgevoerd worden door het galgangetje of het bloed.
- Het heeft veel zuurstof nodig voor mitochondria om ATP aan te maken. Wat de mitochondria
kan beschadigen, wat kan zorgen van daling van zuurstof, wat zorgt voor minder ATP en verlies
van functie of reactieve zuurstof.
- Excretie endogene toxische stoffen kan niet meer door bijvoorbeeld gal stenen.
De meest voorkomende typen lever toxiciteit zijn:
- Acute hepatotoxiciteit => treedt op in enkele dagen dan wel weken
- Chronische hepatotoxiciteit => treedt op in maanden dan wel jaren
- Idiosyncratische reacties => kan vroeg optreden maar ook laat
De pathologieën die op kunnen treden bij lever toxiciteit:
- Necrose
- Cholestase (ophoping van galzouten in de lever)
- Sinusoidale schade (schade aan de endotheelcellen)
- Steatose (ophopen van vetten in de lever)
- Fibrose en cirrose (hepatocyten gaan verloren en worden vervangen door fibroblasten)
- Enzym inductie (kan zorgen voor een veranderde activiteit)
- Leverkanker (ontstaat door schade aan het DNA)
- Inflammatie (kan de cellen beschadigen)
- Idiosyncratische hepatotoxiciteit
First-pass effect
Concentratie van stoffen in het bloed wordt sterk verminderd voordat het bloed de algemene circulatie
bereikt. Al het bloed gaat vanuit de darmen eerst naar de lever via de portader voordat het de
algemene circulatie in gepompt wordt. Dit gebeurt alleen naar orale toediening. De meest belangrijke
plekken voor het first-pass effect zijn de darmen en de lever. In de darmen wordt namelijk al een deel
verteerd en uit het lichaam gevoerd. Niet alles kan ook diffunderen door de darmwand. Vervolgens
wordt ook nog eens een groot deel uit het bloed gezuiverd door de lever. Door dit effect ontstaat er
een hoge concentratie, wat juist kan zorgen voor toxiciteit.
De levertoxiciteit wordt vooral bepaald door wat er met een stof gebeurt. Een groot deel van het
geneesmiddel metabolisme vindt plaats in de lever in de hepatocyten.
Fase 1 metabolisme is met cytochroom P450 enzymen die moleculen oxideren. Hierdoor worden ze
beter in wateroplosbaar.
Het moeder molecuul kan dan ook gemetaboliseerd worden door fase twee metabolisme waardoor
conjugaten gevormd worden met glutathion, glucuronide en sulfaat, waarbij de enzymen glutathion
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller maximejansen3. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $5.69. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
52510 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now