In dit document is module 3 t.e.m. module 12 vanuit de slides samengevat. Module 1 en 2 heb ik samengevat a.d.h.v. de eerste 2 hoofdstukken uit het handboek, maar aangezien dit uitgebreider is dan de te kennen leerstof heb ik deze hoofdstukken op het einde van het document geplaatst.
Module 3: Hormonen
1. Inleiding tot hormonen en neurotransmitters
Metabolisme vereist samenwerking tussen organen/weefsels Gebeurt via chemische
communicatie
Zenuwstelsel: vangt externe prikkels op snelle elektrische signalen naar doelwitorganen (precies
gericht) verandering gedrag van doelwitcel
Communicatie verloopt via neuronen (elektrische activiteit) en neurotransmitters
Hormonaal stelsel: vangt interne prikkels op trage chemische signalen via de bloedbaan naar
doelwitorganen (niet anatomisch gericht: diffusie 1 type hormoon kan alle weefsels bereiken)
verandering gedrag van doelwitcel
= endocrien systeem: maakt hormonen aan & endocriene cel zet hormoon vrij
Communicatie via endocriene cellen en peptide-of steroïd hormonen via de bloedbaan
Goed bewaarde endocriene klieren bij vertebraten doorheen de evolutie (er kunnen ook wel
extra gespecialiseerde endocriene systemen zijn bij sommigen)
Complexer dan men dacht
o Overal in het lichaam zijn er endocriene cellen (niet enkel in endocriene klieren)
o Verschillende hormonen werken samen in een netwerk
o Pleiotropie: meer dan 1 type effect voor 1 bepaald hormoon
Een wat simplistische opdeling: talrijke uitzonderingen overlap tussen de 2 systemen
Paracrien/autocriene secretie hormonen: korte diffusie-afstand snelle hormoonreactie
Neurocriene secretie: zenuwcel maakt een hormoon in de bloedbaan regeling van
cellen op afstand
o Bv. hypothalamische neuropeptiden
Gut-brain peptiden: peptidehormonen die zowel in het endocrien systeem (hormonen) als in
het zenuwstelsel (neuropeptiden) w gebruikt
Neurotransmitters k w gemaakt en gesecreteerd door endocriene cellen (bv. B-cellen= GAVA
en serotonine tijdens de zwangerschap)
Principes waardoor hormonen en neurotransmitters voor homeostase zorgen
Input: externe prikkel/intern signaal
Intermediaire stappen
1. Meten van de herkomst/aard/intensiteit
2. Integreren in de context van noden en gevaren
3. Produceren van aangepaste boodschapper NT of hormoon
4. Boodschapper bereikt de bedoelde organen/weefsels
5. Ontstaan van een aangpast antwoord op de prikkel
Output: aangepast gedrag/bewaarde toestand van parameter binnen veilige grenzen
Feedback: de output verandert de aard en de intensiteit van de input
Levensduur, halfwaardetijd en chronobiologie
Zeer snel (fractie v/s) Neurotransmitters & Acetylcholine Overwegend pulsatiel
eicosanoïden Prostacycline type
Snel (s min) Oligopeptidehormonen Glucagon
& neuropeptiden TRH
Traag (min u) Polypeptidehormonen & Insuline
groeifactoren Prolactine
groeihormoon
1
Astrid Vermeire – Metabolisme
, Steroïdhormonen Progesteron Overwegend constant
Zeer traag (u dagen) Schildklierhormoon type
Pulsatiel type: concentratie van het hormoon stijgt in pulsaties snelle aanmaak/afbraak
vereist betere biologische respons
Constant type: constant signaal risico dat het steeds slechter w opgevangen door de
doelwitcel
Pleiotropie, netwerking, snelle afbraak: pancreatisch insuline (voorbeeld)
Insuline stimuleert de glucose-opname in vet-en spiercellen
1. Pancreas: glucagon en insuline synthese door pancreatische alfa- en beta-cellen
o Networking: invloed van incretine hormonen & autonoom ZS
2. Lever: deel van de hormonen w afgebroken
3. Hart: overblijvend deel van beide hormonen in de algemene circulatie
4. Vetweefsel en skeletspieren: glucose opname gestimuleerd door insuline
5. Nier/longen: restant van beide hormonen w snel afgebroken
Werking van water-oplosbare peptidehormonen
Mechanisme: opgelost in het bloedplasma diffusie tot PM van doelwitcel binding specifieke
receptor signaaltransductie intracellulair signaal: modificatie van bestaande eiwitten
(allosterie/fosforylering) door 2nd messengers veranderde functie
Herkenning van ligand door ligand-bindend domein via complementariteit
Adrenaline of glucagon: binden op specifieke GPCR activatie van AC of PLCB
AC synthese van cAMP (=2nd messenger): activeert PKA doelwiteiwitten w
gefosforyleerd
PLCB vorming van DAG en IP3 (=2nd messengers): activatie PKC Ca2+ concentratie stijgt
Insuline, prolactine en groeihormoon: binden op specifieke tyrosine kinase receptoren
autofosforylering signaaltransductie
Bv. JAK-STAT-signaal leidt tot een verandering in genexpressie
Werking van water-onoplosbare (steroïd)hormonen
bijniersteroïden, geslachtssteroïden, T3 (afgeleide schildklierhormoon), retinoïnezuren (afgeleiden
vitamine A), calcitriol (afgeleide vitamine D)
Mechanisme: Bindt aan speciale plasma-eiwitten (transport in de bloedbaan) diffusie door PM
van de doelwitcel evt chemische activatie binding op nucleaire receptor (promotor/enhancer
van doelwitgen) veranderde transcriptie van doelwitgenen via remodelleren van chromatine
Gedrag van RNA polymerase III verandert
Expressie van hormoonreceptoren op/in doelwitcel is dynamisch en regelbaar
De doelwitcel/doelwitorgaan is gespecialiseerd in het aanmaken van specifieke receptoren met
een hoge affiniteit voor een bepaald hormoon (hormoon via diffusie in de bloedbaan: zeer lage
concentratie)
Belangrijke medische toepassing: tumor met hormoon-receptorexpressie hebben andere
prognose (implicatie voor diagnostiek en behandeling)
Celtype kan zijn gevoeligheid veranderen (dynamisch)
Meer receptoren tot expressie brengen gevoeliger
Minder receptoren tot expressie brengen slechter antwoord van de cel op het hormoon
2
Astrid Vermeire – Metabolisme
,Voorbeeld: insulinegevoeligheid thv skeletspieren
Normaal: tijdens maaltijd insuline + R insuline-R-complex intracellulair respons:
verhoogde glucose-opname via GLUT4 (w tot rust gebracht als hormoon dissocieert)
Gedaalde insulinegevoeligheid = insulineresistentie: tijdens maaltijd insuline + R
complex weinig intracellulair respons
o Type 2 diabetes: hormoon is aanwezig, MAAR binding leidt niet tot
signaaltransductie
o Compensatie: harder werkende B-cellen meer insuline, MAAR B-cel geraakt
uitgeput glucose stijgt
Pleiotropie
= 1 hormoon geeft op drie celtypen een verschillend type antwoord
Verklaring: verschillende receptor-subtypen gecodeerd door verschillende paraloge genen
Kunnen hetzelfde hormoon herkennen, maar resulteert in verschillende reacties
Geeft enorme mogelijkheden in geneesmiddelen (specifieke binding op 1 van de paralogen)
Pleiotropie van het pro-opio melanocortine (POMC) systeem
POMC gen POMC (=precursorhormoon) kan verknipt worden in 5 verschillende
peptiden die op een paraloge melanocortine-receptor binden (namen allemaal kennen?)
Verschillende effecten in de huid, bijnier en hypothalamus
Pleiotropie van alfa-MSH (=product van POMC)
Binding op MC4R (neuron) rem van de eetlust in centrale hypothalamus (arcuate nucleus)
o Tegenwerkend peptide: AGRP
Binding op MC1R (melanocyt) stimulatie melaninepigmentproductie (overdracht
melanosomen aan keratinocyten)
o Tegenwerkend peptide: ASIP
o Hormonen (alfa-MSH & ASIP) lokaal gesecreteerd in de huid
Hormonen zijn opgebouwd uit zeer diverse chemische structuren (grootte/soort)
Aminozuurafgeleiden (meestal primaire aminen)
Peptiden (meestal oligopeptiden, polypeptiden)
Afgeleiden van C20-vetzuur (eicosanoïden)
Afgeleiden van cholesterol (steroïd hormonen)
Slide 23 voor voorbeelden
2. Peptidehormonen en schildklierhormoon
Peptiden = ketting van AZ-residu’s via peptidebindingen
Zijketens van AZ-residu’s bepalen de unieke chemische/structurele eigenschappen
Ruimtelijke opbouw bepaald door hydrofobe en polaire R-ketens
Peptidehormonen komen via een signaalpeptide in de secretorische route via rER en via
GA naar specifieke secretiegranulen geregelde exocytose (gecontroleerd, want hormonen
niet altijd nodig: overvloed is vaak slechter dan gebrek)
Posttranslationele bewerking van prepohormoon (na de translatie)
Adessing naar lumen van RER: signaalpeptide nodig
3D-structuur: soms S-bruggen nodig, hulp van chaperonen (bv. Bip)
GA: suikerbomen (vertakte oligosacharidenketens)
Knipping: specifieke proteasen (prohormoon convertasen)
3
Astrid Vermeire – Metabolisme
, Chemische verandering van amino- en carboxy-terminus bescherming tegen amino-en
caerboxypeptidasen
De casus van TRH
TRH = neuropeptide aangemaakt door zenuwcellen die reist naar de hypofyse
Primaire structuur = Q-H-P
Ring door covalente interacties geen vrije N-terminus
C-terminus: carboxylgroep vervangen door een amidestructuur
prepoTRH primaire structuur: 250 AZ
TRH-gen TRH-mRNA preproTRH import in RER
Vergelijking met muis minimale homologie: QHP komt 5 keer terig in beide soorten
QHP-sequentie steeds geflankeerd door paren van dibasische AZ (Lys-Arg/Arg-Arg)
Achter elke proline van de QHP: glycine-residu
Processing van TRH in neuron = samenspel v/ prohormoon convertasen, PAM en pyroglutaminase
Prohormoon convertasen: knippen in het RER (herkennen flankerende dibasen)
Carboxypeptidase: trimmen de basen er af 4AZ
PAM: amideert de C-terminus + verwijdert glycine
Pyroglutaminase: cycliseren N-terminus
Afgewerkte peptidehormonen ontstaan door het processen van pre-prohormoon
Voorbeeld: insuline
Pre-pro-insuline aangemaakt door ribosomen signaalpeptide: import in RER signaalpeptide
afgeknipt correcte 3D structuur: drie S-S bruggen (2 tussen A & B keten, 1 binnen A) na TGN:
prohormoon convertasen knippen pro-insuline insuline + C-peptide vorming van zink-insuline
kristal
Familie prohormoon convertasen: verantwoordelijk voor het knippen van prohormonen
9 familieleden
PC1/3 & PC2: zeer belangrijk in hormoonproductie + knippen gebeurt tijdens de secretorische route
Dibasische substraat sites: sterk bewaard onder de vetebraten [C-peptide niet]
o PC1/3: herkent Arg-Arg
o PC2: herkent Lys-Arg
C-peptide w er uit geknipt (insuline processing)
Alternatieve expressie in verschillende endocriene cellen = bron van alternatieve hormonen
uit 1 voorloper
o PC1/3 actief in anterior hypofyse ACTH uit POMC (stimuleert bijnierschors)
o PC2 actief in neurointermediaire hypofyse, hypothalamus en huid α- en β-MSH uit
POMC
o Beide actief α-cellen glucagon uit pro-glucagon (werkt in tegen insuline stijging
bloedglucose)
o Beide actief in L-cellen (darm) glucagon-like peptiden uit pro-glucagon
Dezelfde primaire structuur (POMC & pro-glucagon), MAAR alternatieve eindproducten
Uit dezelfde genoominformatie verschillende hormoonproductie
4
Astrid Vermeire – Metabolisme
, * alfa-MSH: ACTH (verknipt uit POMC via PC1/3) w verknipt in GA door PC2 waarbij α-MSH ontstaat
in secretiegranules verdere processing + w gesecreteerd wanneer de eetlust moet w
onderdrukt
Netwerk van regeling: enzym bevat 3 goede-voedingselementen (Zn, Cu en vitamine C)
PCSK9: verknipt LDL receptor in de lever functioneel
Target van medicatie voor hypercholesterolemie
Carboxypeptidase E: verwijdert de RR of KR die nog aan de C-terminus van de hormoon-voorloper
vast zit
Peptidylglycine alfa-amidating mooxygenase (PAM): amideert de C-terminus in veel oligopeptide
hormonen & neuropeptiden bescherming tegen C-terminale hormoondegradatie door
carboxypeptidasen
Het renine-angiotensinesysteem: processing peptide-hormonen in de bloedbaan
Actieterrein voor geneesmiddelen tegen hypertensie
(1) Angiotensinogeen = groot plasma-eiwit gemaakt & gesecreteerd door de lever (+/- 450 AZ)
(2) Renine: knipt angiotensine I (=decapeptide) los renine w gesecreteerd bij hoge bloeddruk
(3) ACE: activeert de decapeptide angiotensine II (octapeptide: 8 AZ)
Angiotensine II bindt op een receptor in bijnierschors productie aldosteron: migreert via
de BB naar niertubuli Na+/K+- excretie in de urine bloeddruk w verhoogd (zorgt ook
voor vasoconstrictie)
(4) Aminopeptidase: knipt 1 AZ weg angiotensine III (heptapeptide)
(5) ACE2: maakt een einde aan het actieve angiotensine door afbraak tot inactieve producten
Aanmaak van schildklierhormoon vanuit thyroglobuline (= grote eiwitprecursor)
(1) TRH vanuit hypothalamus via de bloedbaan anterior hypofyse stimulatie van synthese &
secretie van TSH = glycoproteïne hormoon
(2) TSH vanuit hypofyse via bloedbaan & hart schildklier stimulatie van synthese & secretie van
schildklierhormoon (thyroxine of T4) vanuit thyroglobuline (TG)
Schildklier bevat follikels met cellen met een TSH-receptor
( PFC in schildklier = cellen die calcitonine (peptidehormoon) produceren rem van afbraak
van bot door osteoclasten)
Samenwerking van CZS en endocrien systeem voor geregelde hormoonsynthese
Schildklierhormoon regelt rustmetabolisme & ontwikkeling van CZS
Externe stimuli zenuwbanen hypothalamus: maakt TRH (=neuropeptide) hypofyse: maakt
TSH (=peptidehormoon) schildklier: maakt T4 omzetting van T4 in T3
Centraal zenuwstelsel: zenuwbanen en hypothalamus
Endocrien systeem: hypofyse, schildklier en perifere weefsels
T3: veel actiever bindt op intracellulaire T3-receptoren veranderede transcriptie
metabole doelwitgenen
Netwerking van negatieve feedback: T4 remt de secretie van TRH en TSH
TSH = hypofysair glycoproteïne hormoon
Bestaat uit 2 ketens (α en β) hangen niet-covalent aan elkaar
o α-keten: indentiek aanwezig in LH en FSH (hypofysaire glycoproteïnehormonen) &
HCG (placentair hormoon)
5
Astrid Vermeire – Metabolisme
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller astridvermeire. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $15.68. You're not tied to anything after your purchase.
