Hoofdstuk 2: Distributie
De distributie is de verdeling van het geneesmiddel in het lichaam. We gaan terug naar het begin: De
orale inname van een geneesmiddel en 100% hiervan komt terecht in de maag. Maar, we zien dat
niet de volle 100% in het lichaam (in de circulatie) terecht komt. Het geneesmiddel komt in de gastro-
intestinale circulatie en dit gaat door naar de lever via de vena porta. Zoals we hebben gezien, zitten
er in de lever allerlei metabole enzymen die zorgen voor afbraak. In de vena cava inferior zal er maar
een bepaald percentage van het geneesmiddel naar het hart, de longen en de rest van het lichaam
gaan. Van de 100% inname zal zelden tot nooit 100% in de patiënt geraken. Wat er daadwerkelijk in
de patiënt komt, noemen we de biologische beschikbaarheid, ofwel F (de fractie). In het ideale geval
is F = 100%; in het slechtste geval zien we F = 0%. Alleen bij intraveneuze toediening komen we tot F
= 100%. Alle andere toedieningsvormen kunnen leiden tot het verlies van het geneesmiddel.
Het geneesmiddel (D) komt in de circulatie na absorptie. Als het geneesmiddel goed water oplosbaar
is, zal het zich goed voelen in de waterige omgeving van de bloedvaten. Maar, als het geneesmiddel
eerder lipofiel is, zal het willen wegvluchten uit water en gaat het binden aan plasma proteïnen (P),
bijvoorbeeld aan albumine. Albumine heeft een moleculair gewicht (MW) van ongeveer 7000 Da. Per
albumine molecuul kunnen er dus meerdere geneesmiddelen binden, dit zijn zwakke moleculaire
interacties (nooit covalente bindingen!). Dit kunnen we weergeven als: D+ P ↔ DP . Maar, het
geneesmiddel kan ook naar de weefsels kruipen, hier kan het gaan binden met allerlei
weefselmoleculen (R) of verschillende targets. Dit kan op zijn beurt leiden tot een effect (E). Dit
kunnen we weergeven als: D+ R ↔ DR ⇒ E . De meeste stappen zijn reversibel, maar niet altijd! Een
geneesmiddel kan bijvoorbeeld onomkeerbaar binden met een receptor, dit leidt tot een langdurig
effect. Denk aan aspirine, dat bindt irreversibel aan het enzym cyclooxygenase en werkt wekenlang
op de bloedplaatjesaggregatie, ook al is aspirine binnen enkele uren verdwenen uit de circulatie.
Maar, als we spreken over een toxisch effect, kan een irreversibele binding onhandig zijn. De meeste
toxische stoffen werken helaas door een irreversibele binding aan te gaan met de receptor. Let op:
Een gebonden geneesmiddel (DP) kan niet in weefsels kruipen, dit is te groot! Alleen vrij,
ongebonden geneesmiddelen geraken in de weefsels. We zijn dus geïnteresseerd in de unbound
Cu
fraction (fu) van het geneesmiddel. Dit kunnen we ook berekenen: f u= waarbij Cu de ongebonden
Cp
concentratie van het geneesmiddel is (dus [D]) en Cp de concentratie van het geneesmiddel is in
plasma (dus [D] + [DP]), de uitkomst f u wordt beschreven in percentages. Wat kan de fractie
variëren?
Een verandering in de plasmaconcentratie van proteïnen ([P]) kan leiden tot een verhoging
van de fractie. Als deze concentratie te laag wordt (bijvoorbeeld door ziekte of sommige
omstandigheden), dan krijgen we een probleem: hierdoor hebben we te weinig
bindingsplaatsen en zien we een daling van de bindingscapaciteit. Het evenwicht zal zich naar
links verplaatsen en we zien een hogere concentratie [D]. Dit betekent dat er meer
geneesmiddel wordt opgenomen in weefsels en zien we een groter effect (ook al is de
toegediende dosis normaal!). Dit kan bijvoorbeeld voorkomen bij hypoalbuminemie, wat we
zien bij leverfalen. Albumine wordt geproduceerd in de lever, dus bij levercirrose kan dit
minder tot niet meer gebeuren en zien we een verlaging van [P]. Hypoalbuminemie kan ook
voorkomen bij nier insufficiëntie: wanneer de glomerulus is beschadigd kan het zijn dat
albumine wordt uitgeplast en zien we een groot verlies aan albumine in de circulatie. Deze
twee populaties (mensen met lever- of nierziekten) behoren dus tot de risico populaties. We
moeten bij deze patiënten heel erg oppassen met de geneesmiddelen, we beginnen vaak
met lage dosissen en gaan langzaam opbouwen tot het gewenste effect wordt bereikt
Verdringingsinteracties: Meerdere geneesmiddelen die allemaal in competitie treden voor
binding met de proteïnen. In deze race gaat het geneesmiddel met de kleinste affiniteit de
wedstrijd verliezen, dit zorgt voor een hogere vrije concentratie ([D]) waardoor dit meer
wordt opgenomen in de circulatie en we zien een groter effect. In de praktijk zien we dat
Pagina 1 van 4
De distributie is de verdeling van het geneesmiddel in het lichaam. We gaan terug naar het begin: De
orale inname van een geneesmiddel en 100% hiervan komt terecht in de maag. Maar, we zien dat
niet de volle 100% in het lichaam (in de circulatie) terecht komt. Het geneesmiddel komt in de gastro-
intestinale circulatie en dit gaat door naar de lever via de vena porta. Zoals we hebben gezien, zitten
er in de lever allerlei metabole enzymen die zorgen voor afbraak. In de vena cava inferior zal er maar
een bepaald percentage van het geneesmiddel naar het hart, de longen en de rest van het lichaam
gaan. Van de 100% inname zal zelden tot nooit 100% in de patiënt geraken. Wat er daadwerkelijk in
de patiënt komt, noemen we de biologische beschikbaarheid, ofwel F (de fractie). In het ideale geval
is F = 100%; in het slechtste geval zien we F = 0%. Alleen bij intraveneuze toediening komen we tot F
= 100%. Alle andere toedieningsvormen kunnen leiden tot het verlies van het geneesmiddel.
Het geneesmiddel (D) komt in de circulatie na absorptie. Als het geneesmiddel goed water oplosbaar
is, zal het zich goed voelen in de waterige omgeving van de bloedvaten. Maar, als het geneesmiddel
eerder lipofiel is, zal het willen wegvluchten uit water en gaat het binden aan plasma proteïnen (P),
bijvoorbeeld aan albumine. Albumine heeft een moleculair gewicht (MW) van ongeveer 7000 Da. Per
albumine molecuul kunnen er dus meerdere geneesmiddelen binden, dit zijn zwakke moleculaire
interacties (nooit covalente bindingen!). Dit kunnen we weergeven als: D+ P ↔ DP . Maar, het
geneesmiddel kan ook naar de weefsels kruipen, hier kan het gaan binden met allerlei
weefselmoleculen (R) of verschillende targets. Dit kan op zijn beurt leiden tot een effect (E). Dit
kunnen we weergeven als: D+ R ↔ DR ⇒ E . De meeste stappen zijn reversibel, maar niet altijd! Een
geneesmiddel kan bijvoorbeeld onomkeerbaar binden met een receptor, dit leidt tot een langdurig
effect. Denk aan aspirine, dat bindt irreversibel aan het enzym cyclooxygenase en werkt wekenlang
op de bloedplaatjesaggregatie, ook al is aspirine binnen enkele uren verdwenen uit de circulatie.
Maar, als we spreken over een toxisch effect, kan een irreversibele binding onhandig zijn. De meeste
toxische stoffen werken helaas door een irreversibele binding aan te gaan met de receptor. Let op:
Een gebonden geneesmiddel (DP) kan niet in weefsels kruipen, dit is te groot! Alleen vrij,
ongebonden geneesmiddelen geraken in de weefsels. We zijn dus geïnteresseerd in de unbound
Cu
fraction (fu) van het geneesmiddel. Dit kunnen we ook berekenen: f u= waarbij Cu de ongebonden
Cp
concentratie van het geneesmiddel is (dus [D]) en Cp de concentratie van het geneesmiddel is in
plasma (dus [D] + [DP]), de uitkomst f u wordt beschreven in percentages. Wat kan de fractie
variëren?
Een verandering in de plasmaconcentratie van proteïnen ([P]) kan leiden tot een verhoging
van de fractie. Als deze concentratie te laag wordt (bijvoorbeeld door ziekte of sommige
omstandigheden), dan krijgen we een probleem: hierdoor hebben we te weinig
bindingsplaatsen en zien we een daling van de bindingscapaciteit. Het evenwicht zal zich naar
links verplaatsen en we zien een hogere concentratie [D]. Dit betekent dat er meer
geneesmiddel wordt opgenomen in weefsels en zien we een groter effect (ook al is de
toegediende dosis normaal!). Dit kan bijvoorbeeld voorkomen bij hypoalbuminemie, wat we
zien bij leverfalen. Albumine wordt geproduceerd in de lever, dus bij levercirrose kan dit
minder tot niet meer gebeuren en zien we een verlaging van [P]. Hypoalbuminemie kan ook
voorkomen bij nier insufficiëntie: wanneer de glomerulus is beschadigd kan het zijn dat
albumine wordt uitgeplast en zien we een groot verlies aan albumine in de circulatie. Deze
twee populaties (mensen met lever- of nierziekten) behoren dus tot de risico populaties. We
moeten bij deze patiënten heel erg oppassen met de geneesmiddelen, we beginnen vaak
met lage dosissen en gaan langzaam opbouwen tot het gewenste effect wordt bereikt
Verdringingsinteracties: Meerdere geneesmiddelen die allemaal in competitie treden voor
binding met de proteïnen. In deze race gaat het geneesmiddel met de kleinste affiniteit de
wedstrijd verliezen, dit zorgt voor een hogere vrije concentratie ([D]) waardoor dit meer
wordt opgenomen in de circulatie en we zien een groter effect. In de praktijk zien we dat
Pagina 1 van 4
