100% satisfaction guarantee Immediately available after payment Both online and in PDF No strings attached
logo-home
GESLAAGD IN 1E ZIT. Samenvatting levenscyclus van de geneesmiddelen $19.60   Add to cart

Summary

GESLAAGD IN 1E ZIT. Samenvatting levenscyclus van de geneesmiddelen

 88 views  3 purchases
  • Course
  • Institution

GESLAAGD IN EERSTE ZIT 17/20. Complete samenvatting levenscyclus van de geneesmiddelen

Preview 10 out of 93  pages

  • June 27, 2023
  • 93
  • 2022/2023
  • Summary
avatar-seller
Life cycle of drugs
Inhoudsopgave
0. Inleiding .................................................................................................................................................. 4
0.1 Definitie geneesmiddel ......................................................................................................................... 4
0.2 Werking GM ......................................................................................................................................... 4
0.3 Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling ........................................................................................ 5
0.3.1 Ontdekking van het GM .................................................................................................................. 5
0.3.2 Synthese/ isolatie van GM............................................................................................................... 6
0.3.3 toxiciteit .......................................................................................................................................... 6
0.3.4 formulatie ........................................................................................................................................ 8
0.3.5 Farmacodynamiek/ farmacokinetiek (PK-PD) ................................................................................. 9
0.3.6 Klinische studies ............................................................................................................................ 10
0.3.7 registratieprocedure ..................................................................................................................... 10
0.3.8 Post-marketing surveillance (farmaco-vigilantie) ......................................................................... 11
0.3.9 kwaliteitscontrole .......................................................................................................................... 11

1. Bronnen/ types van geneesmiddelen .................................................................................................... 13
1.1 Natuurproducten................................................................................................................................ 13
1.1.1 Taxol (paclitaxel) ........................................................................................................................... 13
1.1.2 Artemisinine: isolatie uit plant ...................................................................................................... 13
1.2 Synthetische producten ...................................................................................................................... 14
1.3 Biotechnologische geneesmiddelen ................................................................................................... 14
1.3.1 Insuline .......................................................................................................................................... 14
1.3.2 Bron v GM'en ................................................................................................................................ 15
1.3.3 Classificatie van geneesmiddelen.................................................................................................. 16
1.3.4 Naamgeving................................................................................................................................... 16

2. Werking van geneesmiddelen ............................................................................................................... 16
2.1 Targets ............................................................................................................................................... 16
2.1.1 Bevoorrechte target families ......................................................................................................... 16
2.1.2 Verdovende (drugable) proteïnen................................................................................................. 17
2.1.3 Werking van GM............................................................................................................................ 17

3. Drug discovery ...................................................................................................................................... 21
3.1 Overzicht ............................................................................................................................................ 21
3.2 Selectie van programma: overwegingen............................................................................................ 22
3.2.1 Medische noodzaak....................................................................................................................... 22
3.2.2 Voordelen tov beschikbare therapie ............................................................................................. 22
3.2.3 Activiteiten van competitors ......................................................................................................... 22
3.2.4 Commerciële mogelijkheden ........................................................................................................ 22
3.2.5 Nieuwe indicatie voor bestaande GMen ....................................................................................... 22
3.3 Geneesmiddelenonderzoek: vroeger en nu ........................................................................................ 23
3.4 Hit en lead discovery .......................................................................................................................... 24
3.4.1 Target-based screening ................................................................................................................. 24
3.4.2 Fenotypische screening ................................................................................................................. 27
3.4.3 Toeval (serendepity) ...................................................................................................................... 28



1

, 3.4.4 Repositioning................................................................................................................................. 28

4. Gepersonaliseerde geneesmiddelen ..................................................................................................... 29
4.1 Biomerker ........................................................................................................................................... 29
4.2 Companion diagnostics – patient selection........................................................................................ 29
4.3 Farmacogenetiek ............................................................................................................................... 29

5. Toxiciteit ............................................................................................................................................... 30
5.1 Waarom toxiciteit evalueren? ............................................................................................................ 30
5.2 Wanneer toxiciteit evalueren? ........................................................................................................... 31
5.2.1 Toxiciteit tijdens drug discovery .................................................................................................... 32
5.3 Types toxiciteit ................................................................................................................................... 32
5.4 Preklinische toxiciteit – onderdelen.................................................................................................... 32
5.4.1 Acute toxiciteit .............................................................................................................................. 32
5.4.2 Subchronische & chronische toxiciteit .......................................................................................... 33
5.4.3 Genotoxiciteit ................................................................................................................................ 33
5.4.4 Mutageniciteit ............................................................................................................................... 33
5.4.5 Ontwikkelings- en reproductieve toxiciteit ................................................................................... 35
5.4.6 Carcinogeniciteit ........................................................................................................................... 35
5.4.7 Lokale tolerantie ........................................................................................................................... 35
5.5 Alternatieven voor dierproeven ......................................................................................................... 36
5.5.1 Dierproeven................................................................................................................................... 36
5.5.2 Alternatieve testen ........................................................................................................................ 37
5.5.3 Extra stimulansen vr ontwikkelen alternatieve testen .................................................................. 37
5.6 Ecotoxicologie .................................................................................................................................... 41
5.6.1 REACH-richtlijnen .......................................................................................................................... 41

6. Farmacokinetiek vh GM ........................................................................................................................ 43
6.1 Absorptie ............................................................................................................................................ 44
6.1.1 Transport doorheen membranen ................................................................................................. 44
6.1.2 Snelheid van opname .................................................................................................................... 50
6.1.3 Mate v opname ............................................................................................................................. 51
6.2 Distributie ........................................................................................................................................... 54
6.2.1 Verdelingsvolume .......................................................................................................................... 55
6.2.2 Verdeling nr specifieke organen.................................................................................................... 55
6.3 Metabolisme ...................................................................................................................................... 57
6.3.1 Cytochroom P450-leverenzymen .................................................................................................. 60
6.4 Excretie ............................................................................................................................................... 64
6.4.1 Lever .............................................................................................................................................. 64
6.4.2 Nieren ............................................................................................................................................ 65

7. Formulatie (principes v formuleringen) ................................................................................................. 67
7.1 Doel formulatie-onderzoek ................................................................................................................ 67
7.1.1 Voorbeelden samenstalling doseringsvormen .............................................................................. 67
7.2 Doseringsvormen ............................................................................................................................... 69
7.3 Onderdelen bij het optimaliseren v een doseringsvorm ..................................................................... 69
7.3.1 Onderdelen preformulatie-studie ................................................................................................. 70
7.3.2 Formulatie-onderzoek ................................................................................................................... 74




2

,8. Clinical trials (klinische studies) ............................................................................................................. 80
8.1 Fasen .................................................................................................................................................. 82
8.1.1 Fase 1 ............................................................................................................................................ 82
8.1.2 Fase 2 ............................................................................................................................................ 82
8.1.3 Fase 3 ............................................................................................................................................ 82
8.1.4 Fase 4 ............................................................................................................................................ 82
8.2 Controlled vs. Uncontrolled studies .................................................................................................... 83
8.2.1 Controlled studies ......................................................................................................................... 83

9. Registratie en kwaliteitscontrole .......................................................................................................... 85
9.1 Farmaceutische industrie – regelgeving ............................................................................................ 85
9.2 Registratie .......................................................................................................................................... 86
9.3 Registratieprocedure .......................................................................................................................... 86
9.3.1 preklinisch ..................................................................................................................................... 86
9.3.2 Klinisch .......................................................................................................................................... 87
9.3.3 NDA review.................................................................................................................................... 87
9.3.4 Post-marketing .............................................................................................................................. 88
9.4 Registratiedossier ............................................................................................................................... 89
9.4.1 Chemisch-farmaceutisch deel ("Quality") ..................................................................................... 89
9.4.2 Generische producten ................................................................................................................... 90
9.4.3 Kwaliteitscontrole ......................................................................................................................... 90
9.4.4 Richtlijnen voor kwaliteitscontrole ............................................................................................... 91
9.4.5 Validatie analysemethoden ........................................................................................................... 93
9.4.6 Richtlijnen in verband met kwaliteit ............................................................................................. 93
9.5 Besluit................................................................................................................................................. 93




3

,0. Inleiding
Wat?:
Levenscyclus v GM  molecule in proefbuis nr commercieel preparaat  versch stadia
tijdens ontwikkeling GM

0.1 Definitie geneesmiddel
- Eenvoudige/ samengestelde substantie met therapeutische/ profylactische eigensch tov
ziekten bij mens/ dier
- Eenvoudige/ samengestelde substantie die aan mens/dier kan w toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of
wijzigen
 verbeteren v gezondheid patiënt
 verhogen levensverwachting

0.2 Werking GM
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces
 spec mechanisme gestimuleerd (GM als agonist) of geïnhibeerd w (GM als antagonist)
 herstellen v evenwicht dat verstoord is door ziekte
 opwekken v therapeutische/ profylactische respons

Werking:
- Agonist
- Antagonist
- Enzymes (GM werkt inhiberend op enzyme  substraat w niet omgezet nr product)

 vb. acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine) => anti-inflammatoir, anti-pyretisch, analgetisch
(ASA als antagonist ! )




4

,0.3 Stadia tijdens geneesmiddelenontwikkeling
0.3.1 Ontdekking van het GM
Identificeren v component met therapeutische/profylactische activiteit tov bepaalde
aandoening, door:
1. Toeval
o Penicilline
o Nevenwerkingen v molecule
▪ Acetylsalicylzuur voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
▪ Viagra (Sildenafyl): oorspronkelijk onderzocht vr cardiovasculaire ziekten,
verhelpen v erectiestoornissen als nevenwerking (niet spec daarvoor
onderzocht!)
▪ Disulfiram (alcoholverslaving  speelt in op afbraak ethanol in lichaam 
zorgt ervoor dat je je niet goed voelt  helpt om v alcoholverslaving af te
komen)
▪ Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling v angina pectoris)

2. Planten met geneeskrachtige werking
 isolatie & identificatie actieve component
 vb. Kinine, morfine, digoxine, warfarine, curare, cocaïne

3. Verbeteren v bestaande moleculen
 versterking v eigen patent/ omzeilen v patent v concurrent
 vb. ACE-inhibitoren (behandeling hypertensie) (captopril, enalapril, lisinopril)
o Allemaal min of meer analoge struct  verschillende groepen op  werking
verandert licht, maar wel nog allemaal anti-hypertensiewerking door specifieke
(basis)struct

4. Trial & error
4 stappen:
1) ‘target identification’
 identificatie v biologische target vr specifieke ziekte
 kennis v ‘biological pathway’ van ziektes noodzakelijk
 interactie met target vr uitlokken therapeutisch effect
2) Screening v moleculen
 is er interactie tss molecule & target?
▪ Molecule: < bibliotheek v moleculen tov versch targets (carciovasculair,
antibacterieel, antiviraal,…)
▪ Target: moet iets eenvoudigs zijn: snel beeld geven of er interactie is
 geïsoleerde target (vb eiwit), cel-of weefselcultuur, modelorganisme
3) ‘lead identification’
 identificatie v molecule met voldoende potentieel (aangrijpingspunt?)
4) ‘lead optimization’
 aanpassen v struct v lead om eigenschappen v kandidaat-GM te optimaliseren
(activiteit, toxiciteit, opname,..)
 selectie v moleculen met hoogste potentieel vr volgende stappen in ontw
proces
 vb corticosteoïden


5

, ▪ Clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0.5 mg/g crème)
▪ Betamethasone dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
▪ Fluticansopropionaat (sterk werkzaam)
▪ Hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
 Zelfde basisstruct, maar versch zijgroepen  invloed op werkzaamheid 
andere dosis

5. Rationele geneesmiddelontwikkeling
 identificatie van 3D-structuur v target  spec synthese van molecule die kan binden
aan target ('sleutel/slot')
 vb:
▪ staal van normaal hersenweefsel & staal tumorweefsel
▪ proteïne-expressie weefsels
▪ verschillen bekijken normaal- & tumorweefsel qua proteïnen
▪ molecule spec vr tumorweefsel targetten/ aanvallen met GM
▪ 3D-struct tumorproteïne  (struct) proteïne creëeren die kan interageren
met tumorproteïne

0.3.2 Synthese/ isolatie van GM
 produtie GM in voldoende hoeveelheden op economisch rendabele manier
 oorsprong GM:
▪ Chemische synthese (totaal-/semi-synthese)
▪ Natuurlijke oorsprong (planten, dieren, mineralen)
o Planten: morfine, kinine, taxol, artemisine
 Isolatie werkzame component(en) + structuuropheldering + (semi-)synthese
 Digitalis-planten  digoxine, digitoxine  hartklachten
 Wilgenbast/ moerasspirea  acetylsalicylzuur
o Dieren: insuline, heparine, groeihormoon
o Mineralen: magnesium, fosfaten

 aspirine = vb van GM: oorspronkelijk geëxtraheerd uit natuurlijke bron, maar geleidelijk
overgang nr synthetische productie

0.3.3 toxiciteit
 = evalueren v veiligheid VOOR toediening aan mens
 veel potentiële moleculen 'sneuvelen' bij onderzoek toxiciteit mens/dier => onderzoek =
op celculturen, proefdieren,..
 'dosis sola facit venenum' (Paracelus, 15e eeuw)
 'ideaal' GM: molecule met:
▪ Hoge affiniteit voor target (bindt makkelijk aan receptor vr effect)  lage GM
dosis (met lage dosis goed therapeutisch effect)
▪ Hoge selectiviteit vr target (bindt waar ze op moet binden)  minimaal risico op
nevenwerkingen
➔ lage GM dosis + minimaal risico op nevenwerkingen = hoge therapeutische index




6

,  Therapeutische index
▪ Indicatie voor veiligheid
𝑡𝑜𝑥𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
▪ 𝑡ℎ𝑒𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑠𝑐ℎ 𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡
▪ Hoe groter verhouding, hoe veiliger GM
 curve toxisch effect & curve therapeutisch effect zo ver mogelijk uit elkaar
 volledig therapeutisch effect, geen nevenwerkingen (curves uit elkaar)
 therapeutisch effect begint te overlappen met toxisch effect = slecht!




 Toxiciteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik (niet bij
mensen getest!)
▪ Acute toxiciteit (LD50): kortstondige toediening
▪ Subacute toxiciteit: weken/dagen/maanden?
▪ Chronische toxiciteit: jaren toegediend
 GM kan sneuvelen door:
1) Carcinogeniciteit: induceert molecule tumoren?
 landurige toediening v dagelijkse dosis aan muizen & ratten
2) Mutageniciteit: veroorzaakt molecule genetische schade? (vb mutatie)
 in-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
3) Teratogeniciteit: effect op embryonale ontwikkeling
 ter bescherming v ongeboren kind
 mbv proefdieren
 Softenon-problematiek (= teratogeen GM  schade ongeboren kind 
kinderen met korte ledematen)
4) Effect op vruchtbaarheid
5) Irritatie, allergie
➔ via in-vitro & in-vivo experimenten !!!




7

,0.3.4 formulatie
 verwerken v actieve molecule in een voor de patiënt bruikbare vorm




Doseringsvormen:
- inwendig/ uitwendig gebruik
- orale/ parentale toediening
- lokaal/ systemische effecten




 doseringsvorm waarborgt:
▪ vlotte inname v exacte geneesmiddeldosis door patiënt
▪ opname v molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarheid van GM !)
o transport via bloedsomloop  bereiken v vereiste concentratie ter hoogte v
plaats waar molecule zijn effect uitoefenen
o verhoging v oplosbaarheid kan gestimuleerd w door hulpstoffen
▪ 'patient compliance'
 manier waarop toegediend w aan patiënt moet aanvaard w door patiënt !
o Geschikte doseringsvorm
o Geen slechte smaak of geur
▪ Stabiliteit GM
 uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen 'shelf life' & bewaaromstandigheden
 belangr dat GM stabiel blijft (niet afbreekt) in bewaaromst.
 vb. ASA-oplossing VS ASA-tablet → enkel in droge vorm (tablet) (andere vorm w
snel afgebroken)




8

,0.3.5 Farmacodynamiek/ farmacokinetiek (PK-PD)
▪ Farmacodynamiek: na toediening aan proefdieren:
o Bepalen biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (w gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
▪ Farmacokinetiek
o Wat gebeurt er met GM in lichaam?




ADME:
▪ Absorptie
o Hoe w het GM geabsorbeerd & in welke mate?
o Vb. tablet vs injectiepreparaat (tablet: GM kan mss niet door membraan nr
bloedbaan)
▪ Distributie
o Hoe verdeelt GM zich in lichaam?
▪ Metabolisatie
o Hoe w GM in lichaam afgebroken?
o Vb. vorming toxische of actieve metabolieten
- Paracetamol (hoge dosis)  hepatotoxiciteit door metaboliet
- Morphine  morphine-6-glucuronide (actief)
- Sulfasalazine (prodrug)  meselazine (5-ASA, actief) + sulfapyridine oiv
Darmflora
- Lisdexamfetamine (prodrug?)  dexamfetamine
 Prodrug = voorloper GM  GM w gevormd door enzymatische afbraak
prodrug wanneer h opgenomen w (actieve component maar gevormd bij
opname in bloed)




 Gebruik v prodrugs in dermale applicatie -> corticosteroïden => vlottere
penetratie in huid
 Permeabiliteitscoëfficient v prodrug = hoger  gemakkelijk doordringen in
huid  dan: omgezet nr hydrocortisone
▪ Excretie
o Hoe w GM uit lichaam verwijderd?
o Vb. accumulatie in lichaam tot toxische niveau's bij chronische toediening


9

, 0.3.6 Klinische studies
 bepalen v therapeutische activiteit v kandidaat-GM na toediening aan proefpersonen
 pas van start als in-vitro experimenten & proeven in dieren hebben aangetoond dat
molecule:
▪ activiteit bezit
▪ EN voldoende veilig is
 +- 1/5000 moleculen raakt voorbij preklinisch onderzoek
 Beperken v risico's => in verschillende stappen werken met toenemende complexiteit:
▪ FASE 1
o 1ste toediening aan mensen
o 20-100 gezonde (behalve bij ernstige bijwerkingen) vrijwilligers (vaak
mannen)
o Doel: veilig genoeg om te testen?; ernstige neveneffecten opsporen;
limieten vr klinische dosisrange vastleggen; ADME
o Soms geraakt molecule wel door dierproeven, maar toch ernstige effecten
bij toediening aan mensen
▪ FASE 2
o 1ste toediening aan patiënten
o 100-300 patiënten uit doelgroep
o Doel: werkt het? (therapeutische efficiëntie); safety/tolerability (korte
termijnveiligheid); ADME in doelgroep; vastleggen dosis
o Studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
▪ FASE 3
o 1000-3000 patiënten uit doelgroep
o Doel: efficaciteit & veiligheid in grote populatie; neveneffecten; vgl tov
placebo/ andere therapie
o Veel mol'en sneuvelen door gebrek aan efficaciteit (als niet is zoals
verwacht)
➔ slaagpercentage:
- FASE 1: 70%
- FASE 2: 33%
- FASE 3: 25-30%

0.3.7 registratieprocedure
 toestemming verkrijgen van overheden om product op markt te brengen
 EMA: European Medicines Agency (EU)
 FDA: Food and Drug Administration (US)

 beoordelen dossier: 2 keer toestemming overheid nodig:
▪ op basis v preklinische data (dierproeven, toxicologie) & studieprotocol:
 overheden beslissen of toest w verleend vr testen molecule op proefpersonen
▪ na klinische studie
o indienen v dossier (resultaten klinische studie, hoe w doseringsvorm geprod?,
resultaten stabiliteitsstudie, geg bijsluiter, verantw verpakking?)
o overheid neemt beslissing of product toegelaten w tot markt




10

The benefits of buying summaries with Stuvia:

Guaranteed quality through customer reviews

Guaranteed quality through customer reviews

Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.

Quick and easy check-out

Quick and easy check-out

You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.

Focus on what matters

Focus on what matters

Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!

Frequently asked questions

What do I get when I buy this document?

You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.

Satisfaction guarantee: how does it work?

Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.

Who am I buying these notes from?

Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller eloisevnn. Stuvia facilitates payment to the seller.

Will I be stuck with a subscription?

No, you only buy these notes for $19.60. You're not tied to anything after your purchase.

Can Stuvia be trusted?

4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)

84866 documents were sold in the last 30 days

Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now

Start selling
$19.60  3x  sold
  • (0)
  Add to cart