Pathologie 2
Boek: Principle’s of Rubens Pathologie, 7e editie
In het vak wordt de pathologie van verschillende organen/ orgaansystemen behandeld. De stof
wordt uitgelegd aan de hand van een patiënt casus. De organen/ orgaansystemen die aan bod zullen
komen:
- cardiovasculair systeem - de lever
- respiratoir systeem - de nieren
Inhoudsopgave
Casus Dora..............................................................................................................................................2
Determinatie van leverschade en functie.......................................................................................3
Lever Cirrose.......................................................................................................................................4
Leverschade....................................................................................................................................5
Leverfunctiestoornissen.....................................................................................................................6
Casus Francien........................................................................................................................................7
Lipoproteïnen.....................................................................................................................................7
Cardiovasculair systeem.....................................................................................................................8
Bloeddruk.......................................................................................................................................8
Coronaire Atherosclerose...............................................................................................................9
Cardiac cycle (hoe werkt het hart)................................................................................................10
Casus Hendrik.......................................................................................................................................12
Respiratoir systeem; de longen........................................................................................................13
Casus Sjaak...........................................................................................................................................16
De nieren..........................................................................................................................................16
Glomerulonephritis.......................................................................................................................17
RAAS activatie en de rol van het macula densa...........................................................................19
Oefenvragen.........................................................................................................................................19
,Casus Dora
Geschiedenis; Dora is een 43 jarige vrouw, ze verloor haar vader aan alcohol misbruik. In haar college
jaren is ze fysiek mishandeld door haar toenmalige vriend. Dora begon rond deze periode met het
drinken van veel alcohol, waar ze verslaafd aan raakt. Dora wordt buiten bij een bar gevonden, ze
geeft over en er is bloed vermengd. Ze wordt door een ambulance opgehaald en naar de eerste hulp
gebracht.
Examinatie en diagnostiek; Dora ontvangt bloedtransfusies, trombocyten en stollingsfactoren.
Daarnaast lijkt ze last te hebben van oedeem in haar benen en ascites. Er lijkt ook sprake van
geelzucht (jaundice).
Er is bloed afgenomen, een abdominale ultrasonography en gastroscopie uitgevoerd.
Test Dora Referentie
Albumine 25 g/L 35-55 g/L
Ammonia 40 mmol/L 10-45 mmol/L
Bilirubine 163 umol/L < 5 umol/L
ALAT 32 U/L < 42 U/L
ASAT 20 U/L < 48 U/L
LDH 830 U/L < 500 U/L
Gamma-GT 287 U/L < 35 U/L
Protrombine-tijd (PT) 86 sec. 24 - 40 sec
De gastroscopie toont oesophagus varices (spataderen in de slokdarm) aan. Op basis van de
resultaten van de verschillende testen is de diagnose lever cirrose gesteld.
De lever
De lever speelt een rol in de vertering. Dit door productie van gal (emulgeren van vet). En bij het
metabolisme van bijna elke klasse van nutriënten (afkomstig uit de darm), de regulatie van plasma
cholesterolspiegel en de uitscheiding van vet oplosbare afvalstoffen.
Anatomie van de lever.
De lever is op de delen in 3 lobben: de rechter lob, is de grootste en is begrensd door een ligament,
de linker lob, de caudale lob, zichtbaar aan de achterkant tegenover de galblaas en tot slot de
,quadratus lob, naast de galblaas.
De bloedtoevoer gaat via de arteria hepatica en de vena portae hepatica (poortader). De bloedvaten
komen de leven binnen via porta hepatica, waar ook de ductus hepaticus (galafvoer) loopt. De
bloedafvoer gaat vervolgens via de vena hepatica.
Microscopische anatomie van de lever.
De functionele eenheid van de lever is de leverlobulus, deze lob heeft een zeshoekige structuur met
een centrale vene: de vena hepatica. Tussen de leverlobussen liggen levertriade ’s waarin zich
bevinden: de arteria hepatica, vena portae hepatica en ductus hepaticus.
De leverlobulus: bouw en functie
De hepatische slagader (vanaf hart) en vena portae (vanaf
darmen) zorgen voor een toevoer van zuurstofrijkbloed
naar de hepatocyten. Het bloed stroomt via sinusoïden naar
centrale vene, die uitmondt in de vena hepatica.
Tussen hepatocytten liggen sinusoïden met Kupffercellen
(macrofagen verantwoordelijk voor wegfilteren van
bacteriën en kapotte bloedcellen).
In de lobulus beginnen kleine galkanaaltjes (canaliculi) die
de gal naar de triade afvoeren. De optimale afgifte van
stoffen aan gal door tegenstroom-principe, wat inhoud dat
er alleen in het begin een (groot) concentratie verschil en
uitscheiding is. Over de hele lengte is er een
concentratieverschil en kan er uitscheiding plaatsvinden.
De functie van hepatocyten:
- slaan glucose op in de vorm van glycogeen
- bouwen aminozuren op tot eiwitten
- slaan vitaminen op
- zorgen voor detoxificatie
- produceren gal
Determinatie van leverschade en functie
Bij verdenking van leverschade/ gal (biliary) schade wordt er gekeken naar verschillende eiwitten:
Alanine Aminotransferase (ALAT)
Aspartaat Aminotransferase (ASAT)
Lactaat Dehydrogenase (LD(H))
Gamma Glutamyl Transpeptodase (Gamma-GT)
De markers voor lever functie zijn: ammonia, bilirubine en de Protrombine-tijd.
L-alanine + 2-oxoglutaraat – ALAT --> pyruvaat + L-glumamaat
Pyruvaat + NADH – LD --> L-lactaat + NAD +
L-aspartaat + 2- oxogluteraat – ASAT --> oxaalazijnzuur + L-glutamaat
Oxaalazijn + NADH – MDH --> L-manaat + NAD+
Abdominale echografie
In de figuur is een typisch beeld weergegeven van cirrose op
,een echografie. The beste indicator van cirrose op een echografie is de nodulaire contouren op de
oppervlakte van de lever.
Lever Cirrose
Lever cirrose is een irreversibele lever ziekte en behoord tot de top 10 van doodsoorzaken in de
Westerse wereld.
Etiologie:
Alcohol misbruik, 60-70%
HBV (hepatitis B virus), 10%
Galziekten, vaak aangeboren ziekten, 5-10%
Andere zeldzame, vaak onbekende oorzaken
Cryptogenetische cirrose (van vreemde/onbekende oorsprong), 10-15%
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
Cirrose is te herkennen aan:
Fibrous septa, bindweefsel vervangt leverweefsel. Er ontstaat littekenweefsel
Nodulen worden gevormd door hepatocyten die opnieuw gegenereerd wordt
Disruptie van leverstructuur
Reorganisatie van de vasculaire architectuur
Cirrotisch vs. Gezonde lever
Duidelijke functionele eenheid te zien bij de
gezonde lever, er is geen knopvorming, kleurt
roze.
Bij cirrose groeien er extensief knoppen, kleurt
paars.
Stellaatcellen
Zijn verantwoordelijk voor het openhouden van de
‘space of Disse’ (collageen IV-VI) en opslag van
vitamine A druppels.
Beschadiging van hepatocyten leidt tot een
ontstekingsreactie waardoor HSC (hepatische
stellaat cellen) ontstaan.
De stellaatcel veranderd in myofibroblast en de
ruimte van Disse vult met collageen.
Resultaat: myofibroblasten verknellen de
sinusoïden bloedflow omlaag functie omlaag
,Leverschade
Leverschade gaat door verschillende fasen: de gezonde lever, reversibele leverschade (fatty liver en
lever fibrose), irreversibele leverschade (cirrose).
Alcoholische hepatitis (of
steatohepatitis)
Ontsteking van de lever. Te herkennen
aan: Balloon cellen (BC), Mallory
lichaampjes (aangegeven met pijlen en
MB), Neutrofielen (N), Lymfocyten (L) en
Macrofasen (M). Ook bevatten de
hepatocyten vet (F). De leverstructuur is
echter nog wel intact!
Eind-fase cirrose: fatty liver (steatosis) is
te herkennen aan ‘open’ uiterlijk
levercellen (balloon cellen).
Hepatocyt alcohol metabolisme
1. Alcohol dehydrogenase (ADH) en Aldehydedehydrogenase (ALDH)
2. Microsomaal Ethanol Oxiderend Systeem (MEOS), het gladde ER
- Gebruikt het cytochroom P450 enzym CYP2E1, NADPH en zuurstof
- Vormt acetaldehyde en veel reactive oxygen species (ROS)
3. Niet-oxidatieve route waarbij er fatty acid ethyl ester synthase plaatsvind (FAEE synthase),
resulterend in vetzuren ethyl-esters (FAEE).
Acute en chronische effecten van ethanol metabolisme:
Ethanol moet via de mitochondria de cel uit, er ontstaat hierbij ROS. Bij te veel alcohol werkt het
mitochondria overuren en ontstaat er dus te veel ROS. Acetaat wordt de bloedbaan ingegooid, wat
op deze manier de citroenzuurcyclus in kan. De triglyceriden worden opgeslagen in hepatocyten;
fatty liver.
Pathogenese van alcohol geïnduceerde cirrose
,Leverfunctiestoornissen
Wat is de leverfunctie eigenlijk en hoe kunnen we Dora’s diagnostische resultaten uitleggen?
Bilirubine, ontstaat bij de afbraak van hemoglobine uit rode bloedcellen. Dit wordt door de lever met
gal naar de darmen gebracht en wordt uitgescheiden. Bij deelse opname wordt het later
uitgescheiden via de nieren in urine.
Geelzucht (jaundice)
Er is sprake van een gele kleur in de huid, ogen en mucosale membranen wegens hyperbilirubinemie.
Geelzucht is geen ziekte, maar een symptoom van pathologie op een andere plek in het lichaam.
Geelzucht is onder te verdelen in:
Prehepatisch jaundice, hierbij is er sprake van een verhoogde ongeconjugeerd bilirubine, dit komt
bijvoorbeeld voor bij hemolyse.
Hepatische jaundice, een verhoogd ongeconjugeerd en geconjugeerd bilirubine, komt voor mij 1 in 4
van de gevallen van geelzucht.
Posthepatische jaundice, er is een verhoogd level van geconjugeerd bilirubine. Er is sprake van
verstopping van de galwegen (cholestase; galstenen). Bilirubine komt niet terecht in het duodenum,
wat resulteert in grijs gekleurde ontlasting.
Intrahepatisch en extrahepatische cholestase, galstuwing ontstaan door de constrictie of complete
blokkade van de galwegen.
1. 2.
1. Intrahepatisch; probleem ligt in de lever, zoals lever cirrose en hepatitis. Gal ligt binnen de
hepatocyten of in de gal canaliculi.
2. Extrahepatisch; probleem ligt buiten de lever, zoals tumoren en galstenen. Gal weg in portal triade
is vergroot.
Oedeem, er is sprake van een verhoogde hydrodruk en verlaagde oncotische druk. Hypoalbuminemie
leidt tot oedeem. De verlaagde oncotische druk zorgt voor lekken van vocht. Omdat er vocht
verdwijnt, ‘vullen’ de nieren het bloed aan.
Oesofagale varices, verhoogde druk in de aderen liggend onder de oesophagus door hypertensie in
poortader, wat resulteert in spataderen.
Verminderde leverfunctie, er is sprake van een gereduceerde albumine en protrombine productie.
Hepatische encefalopathie, wegens leverfalen kan ammonia niet meer omgezet worden tot ureum.
Het circulerende ammonia resulteert in leverschade wat kan leiden tot een coma. Het gevaar is het
grootst bij astrocyten, wat cellen zijn tussen bloedvaten en neuronen, welke sensitief zijn voor
,verhoogde ammonia levels. Er kan ook brein-oedeem ontstaan, hiervan is echter het mechanisme
niet bekend.
Dora’s prognose
De leverfunctie is ernstig aangetast wat heeft geresulteerd in ernstige complicaties. Dora mag geen
alcohol meer drinken en een lever transplantatie lijkt nog mogelijk.
Casus Francien
Geschiedenis; Francien is een 30-jarige vrouw die naar het ziekenhuis is gestuurd wegens haar
familiegeschiedenis met hyperlipidemie. Ze zegt nergens last van te hebben en gezond te leven, ze
sport, rookt niet en eet gezond. Maar haar vader van 58 jarige leeftijd heeft een myocard infarct
gehad op 57 jarige leeftijd. Waarnaast haar moeder, broer en zus leiden aan hypercholesterolemie.
Examinatie en diagnostiek; Een fysieke examinatie toont een smalle vrouw (BMI 20,3 kg/m 2) met
een bloeddruk van 160/100 mmHg. Francien heeft arcus lipoides in beide ogen. Xanthelasmata wordt
niet waargenomen. Er lijkt ook sprake te zijn van xanthoma tendineum om haar beide achillespezen.
Op basis van deze bevindingen wordt er een bloed lipiden profiel geanalyseerd.
Test Francien Reference
Total cholesterol 11,1 mmol/L < 5,0 mmol/L
LDL 9,3 mmol/L < 3,2 mmol/L
HDL 1,5 mmol/L 0,9-3,0 mmol/L
Triglyceride 0,71 mmol/L 0,5-2,2 mmol/L
LDL/HDL ratio 6,2 < 5,0 (ideal: 3,5)
Friedewald: LDL = TC – HDL – TG /5, te gebruiken om de totale concentratie LDL te bepalen in het
plasma.
Lipoproteïnen
Vetten in het lichaam hebben verschillende functies, zo zijn deze een bron van energie en slaan
energie op. Ook zijn vetten bouwstenen voor cellulaire membranen, hierbij zorgen fosfolipiden en
cholesterol voor de vloeibaarheid. Cholesterol dient als een voorloper van steroïde hormonen.
De functies van lipoproteïne deeltjes (lipoprotein particals); Het transporteren van hydrofobische
lipiden in hydrofiele omgeving, bloed.
Chylomicrons; zorgen voor de transport van de vetten triglyceriden (en wat cholesterol) van darm.
VLDL; synthese door lever, transport van triglyceriden en wat cholesterol.
IDL; gebruikte VLDL (triglyceriden gebruikt door weefsels in de vorm van vetzuren)
LDL; gemaakt vanuit IDL, zorgt voor verdere verwijdering van triglyceriden en veel cholesterol.
HDL; verwijderd cholesterol uit weefsels terug naar de lever.
Familiaire hypercholesterolemie
De meest voorkomende vorm van hypercholesterolemie, ontstaat door mutatie in LDL-receptor gen;
E207K mutatie in exon 4 (glutamaat naar lysine). Er is sprake van autosomaal co-dominant
overerving.
Homozygoot; < 25% receptor activiteit; extreem hoge bloed cholesterol; patiënten overleiden jong
aan cardiovasculaire ziekten.
,Heterozygoot; éen functionele en éen dysfunctionele LDL receptor; bloed cholesterol zijn 2 tot 3
maal verhoogd; variabele ziekte uitkomsten; verhoogde kans op cardiovasculaire ziekten;
cholesterolwaarden kunnen beheerst worden door dieet en medicatie.
Consequenties van overmatig plasma LDL;
Cholesterol accumulaties in de ogen, huid en pezen:
- Arcus lipoides
- Xanthelasmata
- Xanthoma tendineum
Atherosclerose; LDL verplaatst door de vasculaire wand,
resulterende in cardiovasculaire ziekten. Endotheel laag
raakt geïrriteerd en wordt permeabel. Geoxideerd LDL
wordt door monocyten opgeruimd, de monocyten worden
door grote hoeveelheid LDL ‘foamcellen’. Er ontstaat
vorming van necrotische kern, gladde spiercellen migreren
om deze necrotische kern waardoor inkapsel ontstaat
(plaque). Resulterend in vernauwing van het bloedvat
(stenose).
Vervolg Francien
Francien volgt een cholesterolarm dieet en ontvangt simvastatine 40mg/ dag (remmer van HMG-
CoA-reductase). Drie jaar later zakt Francien in elkaar, ze is naar het ziekenhuid gebracht waar
opnieuw testen worden uitgevoerd, hier worden er gedeeltes met beschadigd hartweefsel
geobserveerd , waarnaast de kransslagaders vernauwd zijn.
Dotteren; stents plaatsen in bloedvaten (metaal gaasje wat bloedvat open houd)
Test Francien (dag 2) Reference
Cardiaal Troponine 1,92 ug/L < 0,01 ug/L
Creatine kinase (CK) 1808 U/L < 170 U/L
Lactaat dehydrogenase 578 U/L 135-225 U/L
Cardiaal Troponine; hoort niet in bloed aanwezig te zijn, wanneer dit wel wordt gevonden duid dit
op spiercellen welke zijn kapotgegaan.
Creatine kinase; zet fosfaat aan creatine, zit normaal in de spiercel.
Cardiovasculair systeem
Bloeddruk
De bloeddruk is beïnvloedbaar door de radius,
viscositeit en lengte. Hierbij heeft de diameter van
het bloedvat de meeste invloed op de weerstand.
Hiervoor gelden de twee laws (hoeft niet uit hoofd
te kennen!):
' ( P 1−P2 )
Darc y s las of flow (Q )=
R
' ( P1−P2 )∗πr 4
Poiseuill e s law ( Q )=
8ηL
,Hiernaast heeft de ligging van de bloedvaten invloed op de bloeddruk. Bij serieel liggende bloedvaten
is er sprake van een hogere resistentie dan bij individuele vaten. Bloedvaten die parallel liggen
hebben een kleinere resistentie dan individuele vaten.
Wanneer er sprake is van atherosclerose is er een vernauwing van het bloedvat, daarmee een
kleinere radius en een verhoogde resistentie!
Flowrate; In de rust moet het hart 5L/min bloed pompen om de cellen te onderhouden, ook wel
cardiac output. Te berekenen als: Cardiac output (ml/min) = stroke volume * heartbeature
De flowrate is afhankelijk van hormonen en het zenuwstelsel.
Perifeer resistentie; verschil in druk begin en eind wordt aangegeven als MAP (mean arterial
pressuse, in mmHG).
Wat betekend de bloeddruk voor het lichaam?:
De bloeddruk moet constant blijven, om verschil recht te trekken verhoogd uiteindelijk de bloeddruk,
resulterende in hypertensie.
Consequenties chronische hypertensie:
1. Vaten verwijden (schade aan renale en cerebrale vaten)
2. SMC hypertrofie (smooth muscle cellen worden groter)
3. Diameter bloedvaten verkleind
4. Verhoogde vasculaire druk
5. Hypertensie (verhoogde cardial workload)
Coronaire Atherosclerose
Bij rust kan tot 90% van het bloedvat afsluiten zonder symptomen, bij inspanning tot 75%. Wanneer
er sprake is van meer afsluiting of een verhoogde O 2 vraag, kan dit resulteren tot een infarct.
Wanneer een infarct voorkomt tijdens rust wordt dit geassocieerd met trombus formatie na een
plaque is kapotgegaan. Er is sprake van acute verstopping en ischemie.
Histologie myocard infarct
Cellen worden necrotisch wegens een O2 tekort, dit trekt neutrofielen aan. De neutrofielen worden
vervangen door macrofagen en fibroblasten. De fibroblasten produceren collageen, wat resulteert in
litteken weefsel. Het uiteindelijke resultaat is een verminderde functie van het myocard.
Hartfalen
Het hart kan bloed niet meer goed pompen, vraag van weefsels kan niet meer worden voldaan.
Hartfalen ontstaat door infarct(en) en cardiomyopathie.
Cardiomyopathie; vergroot/ hypertrofisch hart als een resultaat van beschadigde hartkleppen en/of
verhoogde bloeddruk.
, Preload; bloed volume; er is een verhoogde veneuze teruggave. Het linker ventrikel wordt meer
gevuld, waardoor myocardiocytes meer uitrekken. Dit resulteert weer in een hogere contractie druk
(Frank-Starling mechanisme), er is een vergrote stroke volume.
Afterload; verhoogde vasculaire resistentie. Er is een hogere arteriële bloeddruk en een hogere druk
in de aorta. Dit verlaagd de stroke volume.
Hartinfarct
Wanneer sprake van een ernstig hartinfarct, is de cardiac output zo laag dat dit fataal is.
Spierweefsel beschadigd ernstig, compensatie mechanismen zijn niet voldoende meer.
Bij een minder ernstig infarct kunnen compensatie mechanismen de cardiac output (in rust) nog
jaren onderhouden. Maar uiteindelijk resulteert deze compensatie tot meer hartfalen, resultaat is
congestieve hart ziekte.
Acute compensatie;
Verlies van contractiliteit van het myocard; resulteert in verlaagde cardiac output en bloeddruk.
Acute compensatie (30 sec.); baroreceptor stimulatie verlaagd, resulterend in een verhoogde
hartslag. Verhoogde contractiliteit van het gezonde myocard weefsel, wat de stroke volume
verhoogd.
Resultaat; verlaagde cardiac output en bloeddruk om cerebrale en coronaire perfusie te
onderhouden. Hierbij ontstaat tachycardie, bleekheid, zweten en pijn op de borst (angina pectoris).
Secundaire compensatie;
Zenuw stimulatie, zorgend voor vasoconstrictie. In arteriolen ontstaat een verhoogde perifere
resistentie (afterload omhoog). In venen mobilisatie veneus bloed en verhoogde volume teruggave
(preload omhoog).
Redistributie van circulerend bloed; hart, brein en skelet spieren krijgen voorrang. Het bloed
verdwijnt van de viscerale organen.
Hartfalen: backward failure
Er is sprake van uitval van een van de ventrikels.
Linker ventrikel; resulterend in pulmonaire oedeem. Er is verhoogde druk (hydrostatisch) vocht
vanuit de bloedvaten komt in de longen terecht, resulterend in longoedeem (dyspneu).
Rechter ventrikel; stuwing bloed in vena cava, er is verhoogde veneuze druk. De lever is de eerste
aangedane orgaan, ontstaan van nutmeg liver (ophopingen in de lever) en oedeem in de benen.
Cardiac cycle (hoe werkt het hart)
Systole; samentrekken spieren hart
Diastole; vullen van hart
Pressure-volume loop
Wordt gebruikt door cardioloog om te kijken naar de
hartfunctie.
