Uitwerkingen van de kennisclips van Cyclus 1.1.3 Medische Genetica (LTK 1.2 De Gezonde Mens) aan de Rijksuniversiteit Groningen uit Bachelor 1/ Propedeuse Collegejaar .
GENETISCHE AANDOENINGEN EN DE TYPEN GENETISCHE AFWIJKINGEN
Er zijn verschillende vormen van genetische aandoeningen:
- chromosoom afwijkingen
- monogene aandoeningen
- multifactoriële (polygene) aandoeningen
Vb van chromosoom afwijking is kindje met syndroom van Down.
Bij monogene aandoeningen is er sprake van een gendefect.
Vb van monogene aandoening is cardiomyopathie.
Cardiomyopathie is een ernstige erfelijke hartaandoening.
Multifactoriële (polygene) aandoeningen zijn complexe aandoeningen.
Bij multifactoriële (polygene) aandoeningen hebben meerdere genen een klein defect.
Multifactoriële (polygene) aandoeningen zijn veel voorkomende ziektes.
Vb van multifactoriële (polygene) aandoeningen zijn: asthma, COPD en hart- en vaatziekten in het algemeen.
Chromosoom afwijkingen zijn afwijkingen die vrij veel voorkomen.
Ongeveer 1% van de levend geboren baby’s kan er een chromosoomafwijking zijn.
Chromosoom afwijking is DE oorzaak van spontane abortussen.
Er wordt geschat als er zo’n spontane abortus optreedt, 50% van de gevallen wel aan de chromosoom afwijking
ten grondslag ligt.
Bij chromosoomafwijkingen zijn er:
1. numerieke afwijkingen
- aneuploidies
- polyploidies
- sex chromosoom afwijkingen
2. structurele afwijkingen
- translocaties (reciprook en Robertsoniaans)
- inversies
- deleties
- duplicaties
- inserties
,Bij numerieke afwijking gaat het om een extra of een ontbrekend chromosoom.
Numerieke afwijking heet ook wel aneuploidies.
Afbeelding hieronder is een karyogram.
Karyogram is een chromosoom plot/ chromosomenplaatje.
Voor het maken van een karyogram worden cellen eerst gekweekt, chromosomen worden gefixeerd in de
celdeling en daarna worden chromosomen gespoeld en gefotografeerd onder een microscoop.
In de karyogram is het zichtbaar dat er sprake is van een extra chromosoom 18.
Extra chromosoom 18 wordt Edwardssyndroom genoemd.
Edwardssyndroom is een niet heel veel voorkomend trisomie.
Dit is een trisomie die gevormd wordt bij pasgeboren kinderen.
Een andere vorm van een numerieke afwijking is de polyploidies.
Bij polyploidies is niet 1 extra chromosoom plaats.
Bij polyploidies is er sprake van een complete extra set van chromosomen.
In een karyogram is er zichtbaar dat er per chromosoom 3 kopieën aanwezig zijn.
Polyploidies is een chromosoomafwijking die heel weinig voorkomt.
Polyploidies is een chromosoomafwijking die niet verenigbaar is met het leven.
Dus alleen bij spontane miskramen of abortussen wordt deze chromosoomafwijking gevonden.
Autosomen zijn de chromosomen 1 t/m 23.
Sex chromosoom bepaalt of een organisme een jongen of een meisje wordt.
Sex chromosomen zijn de X- en de Y-chromosomen.
De meest voorkomende sex chromosoom afwijkingen zijn:
- Turner syndroom 45, X
- Klinefelter syndroom 47, XXY
Bij Turner syndroom heeft een vrouw niet 2 X-chromosomen.
Bij Turner syndroom heeft een vrouw slecht 1 X-chromosoom.
De (uiterlijke) kenmerken bij vrouwen met Turner syndroom zijn:
- mannelijker uiterlijk
- verminderd vruchtbaar
Bij Klinefelter syndroom heeft een man niet 46 chromosomen.
Bij Klinefelter syndroom heeft een man 47 chromosomen.
Mannen hebben bij Klinefelter syndroom een X-chromosoom te veel.
De (uiterlijke) kenmerken bij mannen met Klinefelter syndroom zijn:
- vrouwelijker uiterlijk
- borstvorming
- vrouwelijke gezicht gelaat
- verminderd vruchtbaar/ volledig steriel
,Bij structurele chromosomaal afwijkingen wordt het volgende onderscheiden:
- translocaties (reciproke en Robertsoniaans)
- inversies
- deleties
- duplicaties
- inserties
Van de translocaties zijn reciproke translocaties de meest voorkomend.
Bij reciproke translocatie treden er breuken op in 2 verschillende chromosomen EN beide chromosomen
wisselen fragmenten uit.
Translocatie bij een breuk in een gen leidt tot rare fusie eiwit.
Bv afwijkingen die worden gezien bij leukemie.
Leukemie is bloedkanker.
Robertsoniaanse translocatie is bijzonder.
Bij Robertsoniaanse translocatie is er niet een uitwisseling tussen 1 arm van chromosomen.
Bij Robertsoniaanse translocatie is er sprake van uitwisseling tussen 2 complete armen van chromosomen.
Bij Robertsoniaanse translocatie vindt de breuk plaats in het centromeer.
Robertsoniaanse translocatie komt alleen voor bij chromosomen met 2 korte en 2 lange armen.
Chromosomen met 2 korte en 2 lange armen zijn: 13, 14, 15, 21 en 22.
Na de breuk fuseren de lange armen van de chromosomen met elkaar via het centromeer.
De korte armen zijn de acentrische fragmenten.
De korte armen gaan vaak verloren.
Zo is er sprake van verlies van genetische informatie, wat leidt tot genetische afwijking.
,Bij deletie is er sprake van verlies van een stukje chromosoom.
Deletie leidt tot een kortere chromosoom.
Bij duplicatie vindt verdubbeling plaats van een stukje van de chromosomen.
Duplicatie leidt tot een langere chromosoom.
Bij duplicatie is er sprake van meer genetische informatie.
Bij inversie vindt er een omwisseling plaats van een stukje chromosoom.
Bij inversie gaat er eigenlijk geen genetische informatie verloren of komt genetisch informatie bij, maar toch
door breukpunten of genetische aflezing van DNA kan er toch een afwijking plaatsvinden met een pathogeen
effect.
Bij insertie vindt er niet echt een uitwisseling plaats als bij translocatie.
Bij insertie gaat een deel van een chromosoom naar een andere chromosoom.
Monogene aandoeningen zijn relatief zeldzaam.
Per monogene aandoeningen komen minder vaak voor dan het totaal aan chromosoom afwijkingen.
Echter er zijn ontzettend veel monogene aandoeningen bekend.
Er zijn ongeveer 23.000-24.000 genen in ons genoom.
Veel van deze genen zijn al betrokken bij een monogene aandoening.
Dus er zijn meer dan 14.000 van deze aandoeningen zijn beschreven.
Monogene aandoeningen worden veroorzaakt door 1-2 mutaties in 1 gen (afhankelijk van de erfelijkheid) (itt
chromosoom afwijkingen).
Bij chromosoomafwijkingen zijn vaak meerdere genen betrokken.
Bij monogene aandoening wordt de ziekte veroorzaakt door een variatie in 1 gen.
Bij monogene aandoening wordt gekeken naar de genstructuur en naar de lettervolgorde in het DNA.
Mutaties kunnen gevolgen geven op het gevormde eiwit van zo’n gen.
Mutaties zijn fouten in de cels DNA.
Mutaties kan leiden tot vorming van andere eiwitten.
4 typen mutaties die worden beschreven in de genetische diagnostiek:
1. puntmutaties
2. frameshift
3. nonsense mutaties
4. missense mutaties:
- silent mutaties
- conservatieve mutaties
- non-conservatieve mutaties
,Puntmutatie is wanneer 1 van de DNA base is vervangen door een andere base.
Puntmutatie leidt tot een verandering in RNA nucleotide.
Verandering in RNA nucleotide leidt tot verandering in 1 aminozuur, dus van 1 eiwit.
Bij frameshift is een extra DNA base toegevoegd.
Extra DNA base leidt ook tot een verandering RNA nucleotide.
Bij frameshift verandert de reading frame van RNA.
Bij frameshift verandert de volgorde van de opvolgende aminozuren, wat leidt tot meerdere verschillende
eiwitten.
Frameshift geeft significant meer defect op de eiwit dan puntmutaties.
Nonsense mutatie is een mutatie dat leidt tot een stopcodon van de RNA sequentie.
Nonsense mutatie heeft een veel grotere effect op de gevormde eiwit dan missense mutatie.
Stopcodon kan leiden tot een afwezigheid van een grote stuk eiwit.
Missense mutatie is een mutatie dat kan leiden tot een andere eiwit.
Bij missense mutatie is er sprake van een wissel in aminozuur.
Er zijn verschillende vormen van missense mutaties:
- silent mutaties
- conservatieve mutaties
- non-conservatieve mutatie
Silent mutatie is wanneer de mutatie geen effect heeft op de vorming van het eiwit.
Er zijn namelijk meerdere RNA codons die coderen voor dezelfde aminozuur.
Conservatieve mutatie is wanneer de nieuwe aminozuur dezelfde type aminozuur is als de originele.
Bv Glu en Asp zijn beide zure aminozuren.
Non-conservatieve mutatie is wanneer de nieuwe aminozuur een andere type aminozuur is als de originele.
Bv Ser is een gepolariseerde aminozuur die wordt vervangen door Phe, is een groot, niet gepolariseerd,
aromatisch aminozuur.
https://www.youtube.com/watch?v=qxXRKVompI8
,Multifactoriële (polygene) aandoeningen zijn relatief vaak voorkomend in de bevolking.
Multifactoriële (polygene) aandoeningen worden veroorzaakt door meerdere zwakke mutaties.
Zwakke mutaties hebben een mild effect op genexpressies en een milde verandering op een eiwit.
Dus niet zo zeer een ernstige mutatie zoals bij monogene aandoeningen.
Multifactoriële (polygene) aandoeningen is vaak in combinatie met omgevingsfactoren en genen.
Dus allebei is nodig om ziek te worden.
Meer informatie over multifactoriële (polygene) aandoeningen zie kennisclip multifactoriële erfelijkheid.
,DOMINANTE AANDOENINGEN
In iedere cel ligt 23 chromosoomparen:
- 22 autosomale paren
- 1 paar geslachtschromosomen
Kort gezegd zijn chromosomen opgebouwd uit DNA waar zo’n 20 duizend genen liggen.
Van elk chromosomenpaar krijg een persoon 1 kopie van de vader en 1 kopie van de moeder.
Het kan zijn dat in 1 van de 2 chromosomen een fout in het DNA van 1 van de genen zit, een mutatie.
Die ouder heeft dan 50% kans om de mutatie door te geven aan het kind.
Bij een dominante aandoening is het hebben van 1 mutatie al voldoende om de ziekte te krijgen.
De kinderen van deze ouders hebben dan 50% kans om gezond te zijn en 50% kans om de ziekte te kunnen
krijgen.
3 kenmerken van autosomaal dominante aandoening in een stamboom zijn:
1. iemand die een aandoening heeft, heeft ook een ouder met dezelfde aandoening
- meerdere generaties zijn aangedaan
- incomplete penetrantie
- variabele expressie
2. erfelijke aanleg voor deze aandoening komt zowel bij mannen als bij vrouwen ongeveer even vaak
voor
3. zowel mannen als vrouwen kunnen de aandoening doorgeven aan zowel hun zonen als hun dochters
Soms kan een generatie zijn overgeslagen, dit komt door incomplete penetrantie variabele expressie.
Bij incomplete penetrantie en variabele expressie hebben mensen wel de mutatie, maar uiten geen of andere
mate van klachten.
Dit komt bv voor bij erfelijke borstkanker.
Vrouwen met een mutatie hebben een kans van ongeveer 70% om borstkanker te krijgen.
Een penetrantie van 70% dus.
Dit betekent ook dat 30% van deze vrouwen nooit borstkanker zal krijgen, maar zij kunnen de mutatie wel
gewoon doorgeven aan hun kinderen.
,RECESSIEVE AANDOENINGEN
Bij autosomaal recessieve aandoening is het hebben van 1 mutatie niet genoeg om de ziekte te krijgen.
Iemand met 1 mutatie heet een heterozygoot/ drager voor zo’n mutatie.
Kinderen van een drager en een ouder zonder mutatie hebben:
- 50% kans om de mutatie niet te erven
- 50% kans om drager te zijn
In beide gevallen zijn de kinderen gezond.
Als beide ouders drager zijn van de mutatie in dezelfde gen, dan hebben de kinderen:
- 25% om geen mutatie te krijgen
- 50% kans om drager te zijn
- 25% kans om de aandoening te hebben
Het hebben van een mutatie in beide genkopieen leidt tot de aandoening.
In kind dat van beide ouders dezelfde mutatie erft, wordt een homozygoot voor de mutatie genoemd.
Indien beide ouders familie van elkaar zijn, dan is het belangrijk om extra op te letten of er sprake is van
autosomaal recessieve aandoening.
Wanneer ouders familie van elkaar zijn dan heet het consanguiniteit.
In consanguine families kan een heterozygote mutatie in een van de voorouders in een latere generatie leiden
tot een homozygoot kind, dus een aangedaan kind.
2 kenmerken van een autosomaal recessieve aandoening in een stamboom zijn:
1. aandoening komt ongeveer even vaak bij mannen als bij vrouwen voor, zowel de mannen als vrouwen
kunnen de erfelijke aanleg aan zowel hun zonen als dochters doorgeven
2. meestal maar 1 generatie die de aandoening heeft
,X-LINKED AANDOENINGEN
Op de geslachtschromosomen liggen genen die te maken hebben met de bepaling van het geslacht.
Daarnaast liggen met name op de X-chromosomen ook nog een heleboel andere genen.
Bij geslachtsgebonden dominante aandoeningen zit er een mutatie op 1 van de genen van het X-chromosoom.
1 mutatie is voldoende om de aandoening te krijgen.
Vrouwen hebben 2 X-chromosomen.
Mannen hebben een X- en een Y-chromosoom.
De kans dat een kind een X-gebonden dominante aandoening van de ouders erft, hangt af van welke ouder de
mutatie heeft.
Als de moeder de mutatie heeft, dan kan de X-chromosoom met de mutatie of X-chromosoom zonder de
mutatie worden doorgegeven:
- 50% kans dat het kind de aandoening krijgt
- 50% kans dat het kind de aandoening niet krijgt
Als de vader de mutatie heeft, dan is het anders:
- dochters erven altijd de X-chromosoom, dus alle dochters erven de mutatie
- zonen erven het Y-chromosoom van de vader, dus zonen kunnen mutatie niet erven van de vader
3 kenmerken van geslachtsgebonden dominante aandoening in een stamboom zijn:
1. ziekte kan zowel bij mannen als bij vrouwen voorkomen
2. ziekte zal in de meeste generaties aanwezig zijn
- incomplete penetrantie
- variabele expressie
3. geen sprake van vader op zoon overerving (zoon heeft de mutatie dus altijd via de moeder gekregen)
, TECHNIEKEN OM GENETISCHE AFWIJKINGEN TE DETECTEREN
Hartafwijkingen zijn mogelijk bij trisomieën.
Snelle diagnostiek test voor trisomie is QF-PCR.
QF-PCR is voor:
- trisomie 13
- trisomie 18
- trisomie 21
Voordat genetische diagnostiek kan worden toegepast, moet er eerst materiaal verzameld worden van de
foetus.
Verzamelen van materiaal kan met behulp van:
- vlokkentest (tot 16 weken zwangerschap)
- vruchtwaterpunctie
De keuze is afhankelijk van de duur van de zwangerschap.
Bij vlokkentest wordt een katheter ingebracht via de vagina.
Bij de vlokkentest wordt een hapje uit de placenta genomen.
Cellen die hieruit verzameld worden, worden opgekweekt en daarna kan er vervolgens DNA geïsoleerd
worden.
Bij vruchtwaterpunctie wordt er met een naald vruchtwater opgezogen.
In de vruchtwater drijven foetale cellen.
Uit de foetale cellen kan weer DNA geïsoleerd worden.
Als DNA is verzameld wordt QF-PCR ingezet.
QF-PCR staat voor Quantitative Fluorescence-PCR.
Bij QF-PCR worden DNA markers gedetecteerd.
DNA markers zijn merkjes op de chromosomen.
DNA markers zijn bekende volgordes van DNA.
DNA markers zijn verschillend tussen mensen.
Vb van bekende marker is microsatelliet.
Microsatelliet is een herhalende volgorde van een bepaalde basepaar volgorde.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller RUGtandheelkundestudent20222023. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $9.72. You're not tied to anything after your purchase.
