Class notes
College aantekeningen Project Kanker (X_430021)
- Course
- Institution
College aantekeningen Project Kanker (X_430021)
[Show more]
Seller
Follow
bodilebosboom
Content preview
Project kanker hoorcolleges Chris VosHoorcollege 1 31/05/2021
Practicum
Behandeling van kanker
Eiwitten die enerzijds beschermen tegen kanker en anderzijds ook een rol spelen in het ontstaan van
kanker: GSTs. De rol van deze eiwitten in het behandelen van kanker gaan we onderzoeken in het
practicum (verdere uitleg staat in dat document beschreven).
GST-M1 en GST-T1 zijn heel opvallend. Er zijn mensen die wel éen van de twee of allebei hebben
en mensen die ze niet hebben. Er wordt dus gekeken in het DNA naar een bepaald gen en gekeken
wordt naar de verschillen in de populaties. De mensen zonder het gen GST-M1 hebben een voordeel
in het behandelen van dat type soort kanker en de behandeling. Hetzelfde geldt voor de GST-T1
variant.
Expressie hGST in gist
Als het humane DNA zomaar in de gistcel komt dan gebeurt er niets mee omdat de signalen die gist
gebruikt op transcriptie niveau is heel anders dan bij humane cellen. Het DNA moet dus zo worden
aangeboden dat het ook tot transcriptie komt. Dit doen we door het coderende humane GST gen
achter een gist PGCK1 promotor. Deze sequentie zorgt voor het maken van een messenger DNA
welke door gist vertaald kan worden.
Theorie hoorcollege
Cisplatine
Cisplatine is één van de stoffen die gebruikt gaan worden tijdens het practicum en kan worden
gekoppeld door hGST aan een triplastine, een Glutathion (GSH) component. Hierdoor ontstaat er een
GSH conjugaat en is een koppeling met het geneesmiddel. Hierdoor kunnen lichaamsvreemde stoffen
het lichaam uit getransporteerd worden. GSTs kunnen dus de concentratie van een geneesmiddel
verlagen in een cel omdat het de lichaamsvreemde stoffen naar buiten transporteert.
Glutathion (GSH)
Het wordt gemaakt door enzymen die op een speciale manier tripeptides koppelen. Het belangrijkste
component is de cysteïnecomponent en de SH-groep kan reageren met een aantal deeltjes wat
voornamelijk elektrofielen zijn met een geladen ion of dipool. Dit kunnen ook zuurstofradicalen zijn.
De GSHs kunnen dus goed het lichaam beschermen tegen lichaamsvreemde stoffen door ze het
lichaam uit te transporteren. Echter als ze aanwezig zijn in tumorcellen is dat nadelig omdat deze de
tumorcellen in leven houden.
Ioniserende straling
Bij straling worden watermoleculen geactiveerd waardoor je zuurstofradicalen verkrijgt welke
kunnen reageren met behulp van bepaalde enzymen met glutathion waardoor ze uit het lichaam
worden verwijderd. Deze zuurstofradicalen kunnen het DNA cel schade aanrichten. Hoe beter de cel
in staat is om de zuurstofradicalen weg te vallen, hoe minder effectief de bestraling is. Dus ook hoe
meer GSH erin de tumorcellen is om de radicalen weg te vangen, hoe minder effectief de bestraling
is.
,Beschermende rol van GSH
Radicalen kunnen gekoppeld worden en is enerzijds een niet-enzymatische reactie en anderzijds is
het ook iets dat gekatalyseerd kan worden door GST-enzymen. Hoe lager de concentratie GSH in de
cel, hoe belangrijker de enzymen GSTs worden om te helpen met het maken van de koppeling.
Zuurstofradicalen kunnen ontstaan doordat zuurstof elektronen oppikken. En vervolgens een
hydoryxyl radicaal kan maken welke schadelijk is voor het DNA. Het onschadelijk maken hiervan gaat
door het om te zetten in water. Hierbij zijn verschillende enzymen bij betrokken dit deze reactie
katalyseren en eentje daarvan zijn de peroxidases activiteiten.
Verder belangrijkste is de Superoxide Dismutase (SOD) welke de
zuurstofradicalen omzetten in waterstofperoxide. Het enzym catalase kan
deze waterstofperoxide omzetten in water en zuurstof.
Detoxificatie van ROS
Waterstofperoxide kan ook worden omgezet in
water aan de hand van GSH, dus de tripeptides.
We kijken niet naar deze reactie, maar naar GSTs
en dus de glutathion S transferases waarbij af en
toe ook een omzetting door GSH peroxidase
plaatsvindt.
Glutathion S-transferases
Er zijn dus heel veel verschillende isovormen (alfa, kappa, mu enz.) en verdelen de activiteiten die
niet voor elke GSTs hetzelfde zijn en dus kan het worden onderverdeelt in 4 verschillende vormen
1. GSh-conjugatie katalyse = de meest Belangrijke/meest voorkomende. Er wordt een elektrofiel
gekoppeld aan de SH-groep waarna je een GSH conjugaat krijgt.
2. Peroxidases = onschadelijk maken van radicalen en effect op cellulaire signalering. Peroxides
koppelen aan GSH waardoor rol van ROS omlaag gaat en is het onschadelijk maken van de
zuurstofradicalen
3. Eiwit S-glutathionylation, zuurstof radicalen kunnen reageren met de SH groepen in GSH. Maar
zuurstofradicalen hebben geen voorkeur en reageren daardoor ook met eiwitten en beschadigen op
die manier ook de gezonde eiwitten. Bepaalde enzymen kunnen (ook een klasse van GSTs) ook
glutathion koppelen aan SH-residuen zodat de radicalen deze cellen niet kan beschadigen.
4. Cellulaire signalering (GST-A, -M, -P), over het algemeen zijn er in cellen cascades van eiwitten die
elkaar met behulp van fosforylering kunnen activeren en daarmee processen in werking zullen
zetten. Eén van de belangrijk eiwitten is benieuwd in het artikel. De activiteit van dit kinase kan
geblokkeerd worden door binden aan bepaalde GSTs. Als er hoge concentratie GST is dan zal dat er
dus voor zorgen dat die belangrijke eiwit geblokkeerd is en voorkomen dat deze geactiveerd kan
worden door ROS. ROS kan dus leiden tot apoptose, maar als er te veel GST is dan kan dit niet. Een
tumorcel overleeft dus in sommige gevallen omdat die niet doet wat normale cellen doet en is in
, apoptose gaan. Dat komt mede doordat er een zoveel GSTpi aanwezig is dat de normale functionele
route van de belangrijke eiwit (Yung-k) geblokkeerd wordt waardoor geen apoptose.
Samenvatting
GSTs spelen een belangrijke rol in conjugaties van elektrofielen en het verlagen van effectieve
concentraties die we eventueel gebruiken om een tumorcel dood te maken. Ze kunnen
zuurstofradicalen verminderen en daarmee eventueel bestraling efficiëntie. Ze kunnen bepaalde
eiwitten beschermen en bepaalde signaleringsroutes blokkeren. GSTs kunnen dus apoptose
voorkomen en is een probleem voor het uitschakelen van de tumorcellen.
Cisplatine
Hadden we het hiervoor ook al over en is een killer voor de tumorcellen. Het doel is dat het platinum
naar de celkernen gaat en daar crosslinks veroorzaakt in het DNA. Deze DNA schade zorgt ervoor dat
de tumorcel doodgaat. Tumorcellen moeten altijd tot apoptose gebracht worden en kunnen niet
genezen worden. Cisplatine is dus een kankermedicijn.
Als tumorcellen langere tijd behandelt worden met hetzelfde geneesmiddel is er vaak te zien dat
tumorcellen resistent worden. Een hogere GSTpi leidt er toe dat een tumorcel een hogere resistentie
heeft tegen cisplatine. Misschien is het daarom nuttig om een remmer toe te voegen die de activiteit
van GSTpi platlegt. Cisplatine geeft dus DNA schade en resulteert dat de cel gaat reageren om te
voorkomen dat de cel doorgroeit om meer schade aan het lichaam toe te brengen. Een mogelijke
pathway is dan de apoptose van de cel en is het doel wanneer je cisplatine als medicijn toedient.
Redox potential sensor: roGFP
Er is een tool ontwikkeld om te kunnen kijken naar zuurstofradicalen. Er wordt gekeken naar het
redoxpotentiaal in de cel en is de verhouding tussen oxidanten en antioxidanten.
Lotgevallen van geneesmiddel in lichaam
Absorptie
Distributie
Metabolisme
Excretie
Toxiteit
Balans tussen deze dingen heeft een geneesmiddel. Zo’n balans vinden dat de genezing groter
zijn dan de bijwerkingen
We onderscheiden twee fases in wat het lichaam met een geneesmiddel doet. De eerste fase is
oxidatie van een geneesmiddel en dat kan leiden tot stabiele metabolieten, maar ook tot instabiele
reactieve metabolieten en die kunnen reageren met eiwitten en DNAs. Hierdoor worden de
metabolieten schadelijk in hun reactieve vorm en kunnen tumorcellen vormen. De GSTs spelen in rol
in de groen pijl en is de Inactivatie van de reactieve metabolieten. De hoop is dat dit snel genoeg
gebeurt voordat er een tumorcel kan ontstaan.
Paracetamol na alcohol gebruik slikken zorgt voor reactief metaboliet waardoor eiwitschade
aangebracht kan worden voornamelijk in de lever wat kan leiden tot tumorcellen waanneer ze niet
op tijd onschadelijk worden gemaakt.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller bodilebosboom. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $7.61. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
62890 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now