Summary
Samenvatting Medicinal Chemistry and Biophysics
- Course
- Institution
Nederlandstalige samenvatting van het Engelse vak Medicinal Chemistry and Biophysics. Alle colleges zijn in deze samenvatting verwerkt.
[Show more]
1 review
By: kusunfitwi • 6 year ago
Seller
Follow
Hennique
Reviews received
Content preview
Samenvatting Medicinal Chemistry and BiophysicsCollege 1: Medicinale chemie
Geneesmiddel ontdekking en ontwikkeling:
➢ Er zijn verschillende fases in drugs development.
➢ Geneesmiddelen werken doordat ze werken op biologische receptoren.
o Eerst moet je een ziekte begrijpen op een moleculair level goed target bedenken.
▪ High troughout screening screenen we veel compounds uit een bibliotheek
en daarmee kunnen we affiniteit meten tussen de compounds en de
receptor.
▪ Dit is basische research.
o Vervolgens moeten we van de compound analogen maken en de eigenschappen van
o.a. affiniteit te verbeteren we willen een hoge bindingsconstante, lage Kb, voor
de protein-target. = prototype design or discovery.
▪ Affiniteit verbetering is belangrijk om bijwerkingen te voorkomen en de dosis
kan daardoor verlaagd worden.
▪ Hoe sterker de binding hoe lager de dosis.
o Hierna komt de pre-klinische development drug disposition, toxiciteit en
mechanismes van actie.
▪ De verbinding moet hier veilig zijn.
o Vervolgens hebben we de klinische triales:
▪ Fase I Veiligheid, dosis en PK.
• doseren bij mensen, vaak vrijwilligers.
• Kijken naar acute toxiciteit
• Maximale dosis bekijken,
▪ Fase II efficiëntie en veiligheid bekijken.
• We kijken naar patiënten met een ziekte.
▪ Fase III efficiëntie en veiligheid.
• Grotere groep patiënten bekijken en kijken naar het resultaat van de
behandeling.
• Het statistisch vinden dat het compound werkt en dat het beter is
dan de huidige behandelingen.
o FDA filling komt om de markt.
Medicinale chemistry bevat de design, synthese en ontwikkeling van farmaceutische
geneesmiddelen. Ook bevat het de studie van bestaand geneesmiddelen, hun biologische
eigenschappen en kwantitatieve structuur-activiteit relatie (QSAR). Farmaceutische chemie is
gefocused op kwaliteit aspecten en beoogt de geschiktheid van verzekeren voor medicatie.
➢ QSAR = Quantitatievie structuur activiteit relatie.
Medicinale chemie heeft impact op:
o Preklinische drugs ontdekking
o Preklinische GMP synthese
o Good manufacturing practice
o Productie.
o Formulering
o Klinische synthese
o Dis de synthese waarmee het geneesmiddel op de markt komt efficiëntie is erg
belangrijk.
o Prijs is hier belangrijk.
o In 20 jaar tijd heb je patent 10 jaar onderzoek en 10 jaar het geld verdienen.
o Generieke synthese.
,Samenvatting Medicinal Chemistry and Biophysics
o Na 20 jaar verdwijnt het patent van het originele compound generieken kunnen
op de markt komen.
o Vaak hebben generieken een andere synthese route.
In het begin van de productie gaat alles om snelheid.
Farmacologische properties.
Dit heeft allemaal te maken met de compound en de interactie met de protein targets.
Farmacologische properties zijn:
o Target binding
o Target selectiviteit
o Alleen aan één soort ding binden.
Drug-like properties
Dit heeft allemaal te maken met de structuur, maar niks met de actie met de receptor. Het bestaat
uit:
o Biologische beschikbaarheid
o Permeabiliteit
o Stabiliteit
o Oplosbaarheid.
Je hebt zowel de drug-like properties als farmacologische properties nodig.
Drug-like properties worden beschrijven als:
➢ Drug-like properties worden gedefinieerd als compounds die sufficiënt acceptabele ADME
eigenschappen hebben en sufficiënt acceptabele toxicitiet eigenschappen, zodat ze door de
fase I klinische studies kunnen komen.
o ADME = absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie.
➢ Drug like properties zijn intrinsieke eigenschappen van de moleculen en het is de
verantwoordelijk voor de medicinale chemist om niet alleen de farmacologische
eigenschappen, maar ook de drug-like eigenschappen de optimaliseren.
o Je moet zowel de drug-like eigenschappen als farmacologisch eigenschappen
optimaliseren voor een goed geneesmiddel.
Structuur-eigenschappen relatie stelt de vraag: hoe zorgt een verandering van structuur, voor een
andere eigenschap?
➢ Verandering kan ontstaan door: metylatie, oxidatie, fosforilatie en protonering.
o Dit zijn structure modificatie strategies.
➢ Vaak vinden veranderingen van de structuur uit de Hight trough screening plaats om te
kijken welke structuur het beste past.
o En vervolgens kijken hoe dit werkt op biologische assays.
➢ Vervolgens worden verschillende eigenschappen ge-optimaliseerd.
➢ Kandidaat verbinding gaat vervolgens naar de klinische fase I studies.
Drug-like eigenschappen zijn een geïntegreerd gedeelte in de geneesmiddel ontdekking:
➢ Het verschilt ten opzichte van vorige jaren.
o 50 jaar geleden, zag je dat de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen makkelijker
was.
▪ Veel nieuwe geneesmiddelen.
o Tegenwoordig komen er minder nieuwe geneesmiddelen op de markt
➢ Het is verandert van het directe testen op een levend systeem naar in vitro high troughput
screening.
o Tegenwoordig starten we met eiwitten.
,Samenvatting Medicinal Chemistry and Biophysics
➢ Initial leads (hits) voor optimalisatie zijn veranderd van natuur producten en natuur liganden,
naar grote bibliotheken met diversie structuren.
o Het voordeel van natuurlijke producten is dat ze gemaakt zijn om de reproductie van
naaste stoffen te onderdrukken.
o Bepaalde bacteriën kunnen elkaar onderdrukken ze hebben dus bepaalde
mechanismen in zich = natuurlijke afweer.
➢ Ook is het design van compounds verbeterd. Er wordt nu naast structuur-activiteit ook X-ray
cristollagorapie en NMR binding studies, en computer modelling toegevoegd.
o Je krijgt figuren van de structuren.
o Je kunt daardoor gemakkelijker zorgen voor optimalisatie.
➢ Ook is de chemie geoptimaliseerd. In plaats van per keer één structuur te synthetiseren, vind
nu parallelle synthese plaats.
o Tegenwoordig kunnen we veel verschillende structuren maken dit geeft dus een
hogere snelheid.
➢ Traditional sequentiële experimenten zijn verbeterd met parallelle experimenten, zoals
microtiterplaatformaten.
Drug-like properties kunnen we onderverdelen in:
➢ Structuur eigenschappen zijn direct gerelateerd aan de structuur:
o Aantal en plaats van hydrogene bindingen.
o Polaire surface area.
▪ O,H polair
▪ C non polair.
o Lipofiliteit
o Vorm
▪ Belangrijk voor de binding aan receptoren.
o Molecular weight
▪ Belangrijk voor passieve diffusie door het membraan.
o Reactiviteit.
▪ Non-covalentie en covalente binding tussen het geneesmiddel.
▪ Voorbeeld covalente binding aspirine.
• Niet-selectieve reactiviteit leid tot toxiciteit.
o pKa
➢ Fysicochemische eigenschappen
o Oplosbaarheid
o Permeabiliteit
o Chemische stabiliteit
▪ Belangrijk als een compound niet stabiel is het word afgebroken
geen effect
➢ Biochemische eigenschappen
o Metabolisme, fase I en II
o Eiwit en weefsel binding
o Transport
▪ Uptake en efflux door transporters.
➢ Farmokinetische eigenschappen en toxiciteit
o Structuur van drugs
o Half-life
o Biologische activiteit
o Drug-reaction
o LD-50.
, Samenvatting Medicinal Chemistry and Biophysics
De structurele eigenschappen zijn belangrijk deze bepalen de eigenschappen
van het compound.
➢ Als deze interacteren met de fysische omgeving fysochemische
eigenschappen zullen ontstaan. Als deze interacteren met eiwitten
veroorzaakt cehmische properties.
➢ Als vervolgens de physochemische en biochemische eigenschappen
interacteren met het levende systeem er ontstaat farmacokinetiek en
toxiciteit.
Life-time of a drug
o 0 idee van de ontwikkeling van het geneesmiddel en de
preklinische studie begint.
o Gedurende 3 jaar.
o 3 klinische trials starten.
o 10-12 starten met de marketing fase.
o Dan wordt de investering terugverdiend.
o Na 20 jaar competitie start, er zijn andere bedrijven die ook
geneesmiddelen kunnen produceren vaak goedkoper, want ze
krijgen inzicht in ontwikkeling.
Op het begin zien we een afname van de hoeveelheid geld dit gaat door tot de marketing fase
vervolgens vind er een toename van de investering plaats.
➢ Als de oppervlakte onder de grafiek bij de investering groter is je maakt winst.
Als generieken op de markt komen compound word goedkoper.
De driving force van geneesmiddel ontwikkeling is geld.
Why drugs fail?
Veel van de geneesmiddelen in ontwikkeling komen niet op de markt terecht.
➢ Dit gebeurt vaak in een latere status van de ontwikkeling.
o Vaak willen we dat juist vroeg gebeurt.
▪ Voorkomen we veel geld uitgifte.
➢ De reden dat geneesmiddelen niet worden ontwikkeld is:
o Farmacokinetiek faalt, was vooral rond 1991 zo fouten in de productie van de
chemie daardoor geen goede farmacokinetiek.
▪ Tegenwoordig minder.
o Het grote constante gedeelte is het ontbreken van efficiëntie.
▪ Het geneesmiddel heeft geen effect op de ziekte.
▪ De reden dat dit gebeurt is dat het target wat gekozen is, verkeerd is.
▪ Understanding of disease biologie is niet goed.
De kosten van de ontwikkeling van geneesmiddelen neemt ontzettend toe:
➢ Meer dan 5 biljoen.
➢ Inflatie zijn hierin meegerekend.
➢ Ook fouten meegerekend dit zijn een grote kosten post.
Slechte eigenschappen kunnen leiden tot slecht ontdekkingsonderzoek:
o Lage of inconsistentie reacties op bioactiviteit voor in vitro bio-assays kunnen het gevolg zijn
van precipitatie als gevolg van de lage oplosbaarheid van de verbinding het medium of
verdunning.
o Lage activiteit bij bioassyas kan het gevolg zijn van chemische instabiliteit van de verbinding
in de testmatrix.
o Een onverwacht hoge daling in de activiteit kan ontstaan bij overgang van enzym of
receptoractiviteitsbepaling naar cel gebasseerde bepaling.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller Hennique. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $7.50. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
67474 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now