Summary
Samenvatting Farmaceutische technologie
- Course
- Institution
Samenvatting - Farmacognosie: medicinale planten en natuurproducten
[Show more]
1 review
By: rafalkamel • 9 months ago
Seller
Follow
sieuwkevanlooveren
Reviews received
Content preview
Overzicht● Onderzoeksfase
● Preklinische fase
● Klinische fasen: testen op mensen
● Administratief proces
● Op de markt
Preklinische & klinische fasen: formulatie-en procesontwikkeling
Administratief proces & op de markt: LCM
Onderzoeksfase: DISCOVERY
1. Identificatie van (nieuwe) moleculen (NCE = NME = API)
Mogelijke aanpakken: fysieke screening, virtuele screening, ontwerpen obv
proteïnestructuur (-> QSAR: quantitative structure-activity relationship & QSPR:
quantitative structure-property relationship)
=> heel actieve & selectief werkzame moleculen MAAR..
bv Etravirine logP >5 (= ‘greaseballs’) & solubility <0.001 mg/mL (= (‘brickdust’)
bv Acetylsalicylzuur logP = 1.4 & solubility = 4.6 mg/mL = perfect
2. Beschermen van intellectuele eigendommen (IP)
EU, US, ROW (rest of world)
Aanvraag indienen -> eventueel latere goedkeuring
3. Synthese van de molecule
4. Werkingsmechanisme verder ontrafelen
Onderzoeksfase: PREKLINISCH
1. VEILIGHEID
2. WERKZAAMHEID
3. Synthese van molecule op ‘grote’ schaal (grammen)
=> identificeren van een ‘DRUG TARGET’ bv een enzym in een biochemische pathway
=> ontwikkeling van een ‘BIO-ASSAY’ => screenen van moleculen in de bio-assay
=> welke dosis veilig welke toxisch? => opstellen & indienen IND (investigational new drug)
=> Target Identificatie => Hit-To-Lead (HTL) => Lead Generation (LG)
=> Lead Optimization (LO) => Late Lead Optimization (LLO)
Formulaties: PREKLINISCH
1. Goed wateroplosbare moleculen => oplossingen
2. Slecht wateroplosbare moleculen => suspensies
Onderzoeksfase: KLINISCH
Fase 1: veiligheid
Fase 2: doeltreffendheid
Fase 3: op grote schaal
H1: preformulatie
H2: criticaliteitsanalyse
H3: solid dispersions
H4: complex technologies
,H1: PREFORMULATIE
Onderzoeksfase > preklinische fase > klinische fasen > administratief proces > op de markt
Preformulatie situeert zich in preklinische fase en bestaat uit info over:
- oplosbaarheid & oplossnelheid
- pKa
- partitiecoëfficiënt
- smeltpunt (kristalstructuur/polymorfismen)
- hygroscopiciteit
- chemische stabiliteit
- deeltjesgrootte- en vorm
- lipinski
- verenigbaarheid
- functionaliteitstesten van excipientia
Preformulatie = bepalen van zoveel mogelijk fysicochemische eigenschappen van
nieuwe actieve bestanddelen (API’s) & hulpstoffen
Doel preformulatie:
- voorspelling van hun gedrag/compatibiliteit/stabiliteit tijdens de verdere ontwikkeling
- correcte selectie hulpstoffen & productie-apparatuur
- onderzoek naar kinetiek van nieuwe API’s (oplossen, absorptie, verdeling, eliminatie)
1. Preformulatie van hulpstoffen
Functionality-related characteristics: bv deeltjesgroottedistributie & bulk and tapped density
- zijn niet verplichte testen
- zijn bedoeld om kwaliteit GM in ontwikkeling te verbeteren
Bedoeling is dat hulpstoffen zodanig gekarakteriseerd worden dat als later verschillende
loten gebruikt worden dat de variabiliteit van lot tot lot volledig gekend is obv die
functionality-related characteristics, dus:
- voldoende fysische karakterisatie vereist
- lot tot lot variaties
- verschillende types
- verschillen tussen leveranciers
- nut/haalbaarheid van functionaliteitstesten
2. Preformulatie van actieve stoffen
Oplosbaarheid & oplossnelheid
Oplosbaarheid ifv pH & voedsel (fast state FaSSIF of fed state FeSSIF: StimulatedIntestinalFluid)
Hoe hoger MW stof hoe lager oplosbaarheid
pKa: indicator voor ionisatiegraad van een actieve molecule, geïoniseerde vorm is meer
oplosbaar. pKa staat ifv pH: hoe lager pKa hoe sterker zuur, hoe hoger Ka hoe sterker zuur
Formuleerbaarheid zit in groene zone bij pKa tussen 4-9
Partitiecoëfficiënt (lipofiliciteit, log P) wordt bepaald door de verdeling wanneer je een
recipiënt met water en octanol vult dan krijg je 2 lagen en je gooit daar je GM in, GM gaat
deels in oplossing, van opgeloste moleculen ontstaat evenwicht.
Concentratie opgelost bovenaan en onderaan = log P: de verhouding tussen die twee.
Formuleerbaarheid: zit in groene zone bij log P tussen 1-5. Onder 1 is te hydrofiel, boven 5
te lipofiel. Hoge log P waarden: mogelijk probleem ivm bevochtigbaarheid want te lipofiel.
,Smeltpunt = indicator sterkte kristalrooster
- Hoe hoger hoe steviger
- Detectie smeltpunt mbv DSC (differential scanning calorimetry)
I. Oven wordt opgewarmd met plaats voor 2 pannetjes: ene pannetje is leeg
(referentie), andere bevat het staal
II. Accurate temperatuur-meting op beide plekken, het verschil van de 2 kan
accuraat gedetecteerd worden
III. Het verschil tussen de 2 blijft nagenoeg constant naarmate energie (warmte)
wordt aangeboden
IV. Bij smeltpunt wordt aangeboden warmte gebruikt om pan en staal op te
warmen, maar kristalrooster valt ook uiteen en aangeboden warmte wordt op
andere manier gebruikt nl om te smelten: energie links wordt op andere
manier gebruikt dan bij referentiepan. Er ontstaat een verschil tussen de 2
pannetjes.
- Sterkte kristalrooster belangrijk voor GM-ontwikkeling, je moet weten met welke
polymorf je te maken hebt!
- Stabiele polymorf heeft hoogste smelttemperatuur dus duurt langer.
- Als er verschillende polymorfen zijn van een stof streeft natuur ernaar om die vormen
naar elkaar te laten overgaan zodat na verloop van tijd (uren, weken, jaren) de meest
stabiele polymorf wordt gemaakt. Je kan deze omzetting creëren door op te warmen
boven smeltpunt 1e polymorf: 1e polymorf gaat smelten waardoor je enkel stabiele
polymorf ziet.
Verschillende kristalvormen zie je met DSC en XRD
- X-ray diffraction: X-straal wordt afgevuurd op staal en errond heb je circulaire
detector die meet hoeveel X-stralen op bepaalde plek terechtkomt. Onder bepaalde
hoeken zie je dat er meer signaal komt dan bij andere, zo diffractiepatroon
opgenomen dat uniek is voor bepaald type van kristal.
- Differential scanning calorimetry: grafiek geeft alle mogelijke thermische effecten
weer wanneer je een bepaald poeder test.
Tc: kristallisatiepiek
DSC-scan of sucrose (undried), showing the glass transition
temperature (Tg), recrystallization exotherm temperature (Tc) and
enthalpy (delta H), melting endotherm temperature (Tm) and
enthalpy (delta H)
Belang van polymorfie: verschil in chemische stabiliteit! De ene
degradeert sneller dan de andere.
Ook belangrijk als je de polymorfen wil comprimeren of andere
vloei-eigenschappen hebben:
Bevatten iets andere kristallen, comprimeren anders. Als je tablet wilt met 100mg
API en je weet niet welke polymorf het is dan kan je in het ene geval wel een
stevige tablet maken, maar met de andere niet!
Polymorfie kan ook tot verschil in biologische beschikbaarheid leiden
, Hoe maak je verschillende kristalroosters? Tmm kristallisatiefase = laatste fase bij
chemische productie.
Formuleerbaarheid: groen als smeltpunt tussen 100-275°C
Lage smeltpunten: gaan snel in oplossing, zwakke kristalroosters: ok maar mogelijk
probleem ivm processeerbaarheid
Hoge smeltpunten: indicatie voor mate van slechte wateroplosbaarheid
Verband tussen wateroplosbaarheid, smeltpunt
en log P: verbonden met elkaar want allemaal
tmm kristalrooster. Stoffen waarbij log P
domineert = greaseballs stoffen, stoffen waarbij
smeltpunt domineert noemt men brickdust.
Log S = - log P - 0.01 Tm + 1.05
Hygroscopiciteit: mate waarin stof water opneemt uit omgeving
2 soorten water: oppervlaktewater & kristalwater
Van belang bij:
- evenwichtsvochtgehalte
- stabiliteit bij bewaren (onder verschillende RV: relatieve vochtigheden)
- vloei-eigenschappen (!) (hoge hygroscopiciteit: trekken water aan, poeders
agglomereren, slechte vloei), mengen, afvullen, compressie
- keuze hulpstoffen
- keuze primaire verpakking
Niet enkel van belang voor actieve stoffen, ook voor hulpstoffen in de formulatie (bv PVP
(amorf en hygroscopisch) dus als je veel PVP hebt in formulatie dan ga je preferentieel
water aantrekken wat kan zorgen voor degradatie van actieve stof)
NIET hygroscopisch:
- geen vochtopname bij RV <90%
- vochtgehalte na 1 week bewaren bij RV >90% is <20% (tov drooggewicht)
WEINIG hygroscopisch:
- geen vochtopname bij RV <80%
- vochtgehalte na 1 week bewaren bij RV >80% is <40% (tov drooggewicht)
WEINIG hygroscopisch:
- vochtopname <5% bij RV <60%
- vochtgehalte na 1 week bewaren bij RV >80% is <50% (tov drooggewicht)
STERK hygroscopisch:
- reeds vochtopname bij RV 40-50%
- vochtgehalte na 1 week bewaren bij RV 90% is >30% (tov drooggewicht)
Hygroscopiciteit bepalen dmv dynamic
vapour sorption: afgesloten kamer waar een
balans in zit. Op balans poederstaal
aanbrengen, afsluiten, mbv pompsystemen
lucht uittrekken (vacuum) waarna meer en
meer lucht terug naar binnen wordt gebracht.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller sieuwkevanlooveren. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $9.18. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
56326 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now