Summary
Samenvatting Van Molecuul tot Medicijn
- Course
- Institution
- Book
Dit document bevat een samenvatting van het vak Van Molecuul tot Medicijn, behorende tot jaar 1 van de studie Farmaceutische Wetenschappen.
[Show more]
Connected book
Book Title:
Author(s):
- Edition:
- ISBN:
- Edition:
More summaries for
-
Pharmacochemistry Summary + Exam Materials
-
Samenvatting Medicinal Chemistry
Seller
Follow
danielleband
Reviews received
Content preview
Farmacokinetica = Houdt zich bezig met adsorptie, distribution en excretie van een geneesmiddel.Farmacodynamiek = Voorspellen de werking van de geneesmiddelen in het lichaam.
Probe atom = a proton of sp3 hybridised carboncation
Hoofdstuk 12. Drug discovery: finding a lead
Paragraaf 1. Choosing a disease
Bedrijven moeten zeker zijn dat een goed financieel rendement krijgen voor hun investering
(medische en economische factoren overwegen)
→ Als gevolg wordt er bij onderzoek meer gefocust op ziektes die belangrijk zijn in de ontwikkelde
wereld, omdat die markt de geneesmiddelen kan veroorloven.
Paragraaf 2. Choosing a drug target
Drug targets
Begrijpen welke macromolecuul een rol speelt in een bepaalde ziekte is erg belangrijk.
→ Onderzoekers kunnen bepalen of ze een agonist of antagonist moeten ontwerpen om aan een
bepaalde receptor te binden of dat er een remmer moet worden ontworpen voor een bepaald
enzym.
Discovering drug targets
Als een geneesmiddel een biologisch effect produceert moet er een moleculaire target zijn voor die
stof in het lichaam.
→ Vroeger: eerst ontdekken geneesmiddel en daarna pas lichaamseigen chemische boodschappers
ontdekken die invloed hebben op targets
Weinig van deze boodschappers werden geïdentificeerd omdat ze in kleine hoeveelheden
voorkwamen of omdat ze te kort leefden om geïsoleerd te worden.
De vooruitgang in Genomics en Proteomics hebben daar verschil in gemaakt. De verschillende
genoom projecten die het DNA van mensen en andere levende vormen in kaart hebben gebracht
samen met een nieuw veld van proteomics hebben een toenemend aantal eiwitten onthuld die
potentiële nieuwe targets kunnen zijn.
→ Deze targets heten orphan receptors
→ Nu moet er nog een stof worden gevonden die interacteert met deze targets om achter hun
functie te komen en of ze potentiële geneesmiddel targets kunnen zijn.
Target specificity and selectivity between species
De specificiteit en selectiviteit van een target is erg belangrijk. Hoe selectiever een geneesmiddel is
voor zijn target, hoe kleiner de kans dat het gaat interacteren met andere targets en bijwerkingen
veroorzaakt.
In het veld van antibicrobial agents is de beste target degene die uniek is voor microbe en niet
aanwezig is in de mens.
→ Het is nog steeds mogelijk om geneesmiddelen te vinden voor targets die zowel in microben als in
mensen zitten terwijl het geneesmiddel selectiviteit toont tegen de microbe target. Dit komt doordat
de enzymen die de reactie katalyseren verschillen tussen een bacteriële en menselijke cel.
,Farmacokinetica = Houdt zich bezig met adsorptie, distribution en excretie van een geneesmiddel.
Farmacodynamiek = Voorspellen de werking van de geneesmiddelen in het lichaam.
Probe atom = a proton of sp3 hybridised carboncation
Target specificity and selectivity within the body
Selectiviteit is ook belangrijk voor geneesmiddelen die inwerken op targets in het lichaam. Idealiter
zouden enzymremmers selectiviteit moeten vertonen tussen de verschillende isozymen (= de
structurele varianten van een enzym die het resultaat zijn van verschillende aminozuursequenties of
quaternaire structuren) van een enzym.
Receptor agonisten en antagonisten moeten niet alleen selectief zijn voor een bepaalde receptor,
maar ook voor het subtype van deze receptor.
Targeting drugs to specific organs and tissues
Door medicijnen te richten op specifieke receptorsubtypen, kunnen medicijnen vaak worden gericht
op specifieke organen of op specifieke delen van de hersenen. Dat komt doordat de verschillende
receptorsubtypen niet gelijkmatig over het lichaam zijn verdeeld, maar vaak geconcentreerd in
bepaalde weefsels.
Het bereiken van subtype-selectiviteit is vooral belangrijk voor geneesmiddelen die bedoeld zijn om
neurotransmitters na te bootsen. Neurotransmitters worden vrijgelaten dichtbij hun doelreceptoren
en zodra ze hun boodschap hebben doorgegeven, worden ze snel gedeactiveerd en hebben ze niet
de mogelijkheid om verder weg gelegen receptoren 'in te schakelen'. Daarom worden alleen die
receptoren ingeschakeld die worden gevoed door ‘levende’ zenuwen.
Pitfalls
Voor een bepaalde functie zijn er gewoonlijk meerdere boodschappers, receptoren en enzymen bij
het proces betrokken.
→ Als gevolg zal er meer dan een target gebuikt moeten worden bij het genezen van een bepaalde
aandoening.
Soms worden geneesmiddelen die tegen een specifiek doel zijn ontworpen, na verloop van tijd
minder effectief. Omdat cellen een zeer complex systeem van signaleringsmechanismen hebben, is
het mogelijk dat de blokkade van een deel van dat systeem wordt omzeild.
Multi-target drugs
Bij bepaalde ziekten en aandoeningen kan het een voordeel zijn om een aantal verschillende doelen
selectief te ‘raken’, omdat dit gunstiger kan zijn dan slechts één doelwit te raken.
Combinatietherapie wordt normaal gesproken gebruikt om dit te bereiken door twee of meer
geneesmiddelen toe te dienen die selectief zijn tegen de verschillende doelen.
→ Combinatietherapieën worden echter ook in tal van andere situaties gebruikt.
Het nadeel van combinatietherapieën is het aantal verschillende medicaties en de bijbehorende
doseringsregimes.
→ Daarom zijn er voordelen bij het ontwerpen van een enkel medicijn dat selectief kan werken op
verschillende doelen op een gecontroleerde manier (een multi-target-directed ligand)
,Farmacokinetica = Houdt zich bezig met adsorptie, distribution en excretie van een geneesmiddel.
Farmacodynamiek = Voorspellen de werking van de geneesmiddelen in het lichaam.
Probe atom = a proton of sp3 hybridised carboncation
Geneesmiddelen die een wisselwerking hebben met een groot aantal targets, worden promiscuous
liganden of dirty drugs genoemd. Dergelijke medicijnen kunnen werken als leidende verbindingen
voor de ontwikkeling van meer selectieve multi-gerichte liganden.
Paragraaf 3. Identifying a bioassay
Choice of bioassay
Het kiezen van het juiste bioassay- of testsysteem is cruciaal voor het succes van een
geneesmiddelenonderzoeksprogramma. De test moet eenvoudig, snel en relevant zijn, aangezien er
meestal een groot aantal verbindingen moet worden geanalyseerd. De test moet in vitro of in vivo
(op dieren) worden uitgevoerd. In het algemeen hebben in-vitrotests de voorkeur boven in-vivo-tests
omdat ze goedkoper, gemakkelijker uit te voeren, minder controversieel en geautomatiseerd zijn. In
vivo testen zijn echter vaak nodig om te controleren of geneesmiddelen de gewenste
farmacologische activiteit hebben en ook om hun farmacokinetische eigenschappen te volgen. In de
moderne medicinale chemie wordt gewoonlijk een verscheidenheid aan tests uitgevoerd, zowel in
vitro als in vivo, om niet alleen te bepalen of de kandidaat-geneesmiddelen werken op het gewenste
doel, maar ook of ze werkzaam zijn op andere ongewenste doelen.
In vitro tests
Bij in-vitrotests zijn geen levende dieren betrokken. In plaats daarvan worden specifieke weefsels,
cellen of enzymen gebruikt.
In het verleden kon het een groot probleem zijn om voldoende enzym te isoleren en te zuiveren om
te testen, maar tegenwoordig kan genetische manipulatie het gen dat codeert voor een specifieke
receptor identificeren, klonen en tot expressie brengen in snel delende cellen, zoals bacteriële cellen,
gistcellen of tumorcellen. Hierdoor wordt de isolatie makkelijker.
In vitro studies met hele cellen zijn nuttig omdat er geen complicaties zijn van in vivo studies, waarbij
het medicijn metabolische enzymen moet overleven of barrières moet overschrijden, zoals de
darmwand. De omgeving rond de cellen kan gemakkelijk worden gecontroleerd, en zowel
intracellulaire als intercellulaire gebeurtenissen kunnen worden gevolgd, waardoor de efficiëntie en
potentie kunnen worden gemeten.
Antibacteriële geneesmiddelen worden in vitro getest door te meten hoe effectief ze bacteriële
cellen in kweek remmen of doden. Het lijkt misschien vreemd om dit als een in-vitrotest te
omschrijven, aangezien bacteriële cellen levende micro-organismen zijn. In vivo antibacteriële tests
worden echter gedefinieerd als tests die op dieren of mensen worden uitgevoerd om te testen of
antibacteriële middelen infecties bestrijden.
Waarvoor kunnen in vitro testen worden gebruikt:
• Om de pharmacokinetic eigenschappen van compounds te testen (door bijvoorbeeld een
membraan na te maken)
→ Dit wordt ook gedaan bij in vivo testen
• Het fysiologisch effect wordt onderzocht
• De affiniteit van geneesmiddelen voor receptoren worden gemeten door middel van
radioligand onderzoeken.
, Farmacokinetica = Houdt zich bezig met adsorptie, distribution en excretie van een geneesmiddel.
Farmacodynamiek = Voorspellen de werking van de geneesmiddelen in het lichaam.
Probe atom = a proton of sp3 hybridised carboncation
In vivo tests
In vivo testen op dieren omvatten vaak het induceren van een klinische aandoening bij het dier om
waarneembare symptomen te produceren. Het dier wordt vervolgens behandeld om te zien of het
medicijn het probleem verlicht door de waarneembare symptomen te elimineren.
Transgene dieren (= dieren waarvan de genetische code is veranderd) worden vaak gebruikt bij in
vivo testen.
Problemen met in vivo testen:
o Traag
o Duur
o Veroorzaakt dierenleed
o Veel problemen met de farmacokinetiek en daarom kunnen de verkregen resultaten
misleidend zijn en moeilijk te rationaliseren als in vivo tests geïsoleerd worden uitgevoerd.
o Bepaalde in vivo-tests kunnen ongeldig blijken te zijn. Het is mogelijk dat de waargenomen
symptomen worden veroorzaakt door een ander fysiologisch mechanisme dan bedoeld.
o Ten slotte kunnen verschillende resultaten worden verkregen bij verschillende diersoorten.
In-vitrotests worden meestal eerst uitgevoerd om te bepalen of een geneesmiddel een interactie
aangaat met zijn doelwit, en vervolgens worden in vivo-tests uitgevoerd om farmacokinetische
eigenschappen te testen.
Ondanks deze problemen zijn in-vivo-testen nog steeds cruciaal bij het identificeren van de
specifieke problemen die kunnen worden geassocieerd met het gebruik van een geneesmiddel in
vivo en die niet kunnen worden opgemerkt door in-vitrotests.
Test validity
Soms is de geldigheid van een testprocedure makkelijk, maar soms is het moeilijker.
High-throughput screening
High-throughput screening (HTS) bevat automatische testen van grote aantallen compounds ten een
groot aantal targets. → Vindt plaats in vitro
Helaas kan HTS veel vals-positieve treffers genereren:
• Een van de belangrijkste oorzaken van valse treffers zijn zogenaamde promiscuous remmers
(= middelen die een reeks verschillende doeleiwitten lijken te remmen en een zeer slechte
selectiviteit vertonen).
→ Aangenomen wordt dat middelen die op deze manier werken samen in oplossing komen
om moleculaire aggregaten te vormen die doeleiwitten op hun oppervlak adsorberen,
resulterend in de waargenomen remming.
• Andere valse treffers omvatten middelen die chemisch reactief zijn en een chemische reactie
uitvoeren met het doeleiwit.
→ Dit resulteert in een onomkeerbare remming van het eiwit.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller danielleband. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.86. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
67474 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now