100% satisfaction guarantee Immediately available after payment Both online and in PDF No strings attached
logo-home
Previously searched by you
Previously searched by you
logo
Metabolisme: volledige samenvatting module 7 tot 12 $38.54   Add to cart
Quickly navigate to
Preview
  2.  
  3. Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven)
  4.  
  5. Biomedische Wetenschappen
  6.  
  7. Metabolisme

Summary

Metabolisme: volledige samenvatting module 7 tot 12

3 reviews
 401 views  4 purchases
  • Course
  • Metabolisme
  • Institution
  • Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven)
  • Book
  • Leerboek metabolisme

Volledige samenvatting Metabolisme, gedoceerd door Frans Schuit. Een combinatie van het boek, de slides, de lessen, de oefenvragen van het leerboek en de oefenvragen van het platform Sofia. Het is ook altijd mogelijk om de word of pdf versie doorgestuurd te krijgen via bericht aangezien sommige d...

[Show more]
Last document update: 6 year ago

Preview 10 out of 124  pages

Document information

  • Yes
  • December 9, 2017
  • December 27, 2017
  • 124
  • 2017/2018
  • Summary

Subjects

  • metabolisme
  • tandheelkunde
  • biomedische wetenschappen
  • bmw
  • thk
  • frans schuit
  • module
  • metabo
  • kul

Connected book

book image

Book Title:

Author(s):

  • Edition:
  • ISBN:
  • Edition:

Written for

  • Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven)
  • Biomedische wetenschappen
  • Metabolisme
All documents for this subject (23)

3  reviews

review-writer-avatar

By: kaatvandenbruel • 5 year ago

review-writer-avatar

By: paulieneeckeleers • 6 year ago

review-writer-avatar

By: Elliissaa • 6 year ago

Seller

avatar-seller
marievr

Reviews received

Content preview

Module 7: Synthese van vetzuren en cholesterol

1 Vetzuursynthese

1.1 Inleiding

Functie van vetzuren:

– Basis voor andere chemisch actieve moleculen zoals prostaglandinen, leukotriënen of plasmalogenen.

– Membraanlipiden voortdurend vervangen in niet-delende cel. Aanmaak van membraanlipiden in groeiende of delende cel.

– Bestanddeel lipidendubbellaag, ze worden veresterd aan glycerol of sfingosine en zorgen voor hydrofobe omgeving.

– Cellen kunnen vetzuren produceren tijdens periode van energetische rijkdom en opslaan als triglyceriden onder vorm van

intracellulaire vetdruppeltjes in cytoplasma. De energievoorraad kan tijdens periode energietekort worden aangesproken.



Cellen hebben regelmechanisme waarmee ze reciproke fluxcontrole hebben over vetzuuroxidatie en vetzuursynthese.

Malonyl-CoA (bouwsteen voor vetzuursynthese) treedt op als allosterische inhibitor van de vetzuuroxidatie:

1) Vetzuren worden in aangemaakt door het vetzuursynthase gemaakt als palmitaat (C16-verzadigd).

2) De vetzuurstaart kan worden verlengd (elongatie) of voorzien worden van cis-dubbele bindingen (desaturatie).



Deze processen vinden plaats in het glad endoplasmatisch reticulum.



1.2 Vetzuursynthese en bèta-oxidatie

De vetzuursynthese is niet het omgekeerde proces van bèta-oxidatie.

 Vetzuurafbraak en vetzuuropbouw verlopen volgens gescheiden enzymsystemen en gescheiden celcompartimenten.

 Voordeel van een dergelijke scheiding is de reciproke regeling.



Verschillen tussen vetzuurafbraak en vetzuuropbouw:

Vetzuurafbraak of bèta-oxidatie Vetzuuropbouw

 Vindt plaats in mitochondriale matrix  Vindt plaats in het cytoplasma en SER

 Losstaande enzymen gecodeerd door losstaande genen.  Bevat multifunctionele enzymen (vetzuursynthase).

 Metabolieten diffunderen in matrix van mitochondria.  Tijdens aangroei vetzuurketen, blijft covalent gebonden.

 FADH2 en NADH2 worden gevormd  Verbruikt NADPH

 Kan zowel korte als lange ketens afbreken  Kan geen langere vetzuren maken dan palmitaat (C16),

langere worden gemaakt door vetzuurelongatie in SER.




139

,2 Drie fasen van de vetzuursynthese

2.1 De verschillende fases van vetzuursynthese

Vetzuren kunnen gemaakt worden vanuit glucose die via de glycolyse en oxidatieve decarboxylering wordt omgezet tot acetyl-CoA.

Naast ATP (uit de oxidatieve fosforylering) is er ook reducerend vermogen nodig dat ontstaat via de hexosemonofosfaatshunt (uit

pentosefosfaatweg) en via de pyruvaat-citraatshuttle.



De vetzuursynthese bestaat uit 3 fasen:

1) Fase 1: start met export van acetyl-CoA van mitochondriale matrix naar cytoplasma via citraat-pyruvaatshuttle. Acetyl-CoA

wordt geactiveerd tot malonyl-CoA in fluxgenererend proces. Malonyl-CoA is ook sleutel tot fluxcontrole vetzuuroxidatie.

2) Fase 2: geactiveerde bouwsteen worden door het vetzuursynthase omgezet tot palmitaat (C16) door repetitieve condensatie

van acetyleenheden op de groeiende keten en reductie van het bèta-koolstofatoom.

3) Fase 3: verschillende vetzuren worden gemaakt in SER door elongatie (ketenlengte vergroten) of desaturatie (onverzadigde

bindingen maken) of een combinatie van beide.




140

,2.2 Fase 1: Export en activering

2.2.1 Export van acetyl-CoA naar het cytoplasma

In fase 1 van vetzuursynthese wordt er een voorraad van geactiveerde bouwstenen aangelegd in cytoplasma. Alle koolstofatomen

van een vetzuur zijn afkomstig van acetylgroep acetyl-CoA. Maar omdat oxidatieve decarboxylering plaatsvindt in mitochondriale

matrix, moet de bouwsteen verhuizen naar het cytoplasma. Co-enzym A kan niet door de binnenste mitochondriale membraan,

daarom is transportmechanisme nodig namelijk de citraat-pyruvaat-shuttle.



De citraat-pyruvaatshuttle brengt het acetyl-CoA op de plaats van bestemming en cytoplasmatisch NADH wordt omgezet in NADPH.

De shuttle kost 2 ATP-moleculen per molecuul acetyl-CoA (één door het citraatlyase en één door het pyruvaatcarboxylase). Nu kan

acetyl-CoA in de fluxgenererende stap worden geactiveerd.



Citraat-pyruvaat-shuttle bestaat uit 2 fasen die onderverdeeld worden in verschillende stappen:

1) Fase 1:

A) Acetyl-CoA condenseert in matrix mitochondrium met oxaloacetaat, waardoor citraat gevormd wordt. (Krebscyclus)

B) Citraat verlaat Krebscyclus en diffundeert via citraatcarrier-eiwit naar cytoplasma.

C) ATP-citraatlyase (ACLY) (ATP!): citraat → acetyl-CoA en oxaloacetaat.



2) Fase 2:

D) Cytoplasmatisch malaatdehydrogenase (MDH1): reductie van oxaloacetaat → malaat.

E) Cytoplasmatisch malic enzyme (ME1): oxidatieve decarboxylering van malaat → pyruvaat.

F) Transport van pyruvaat van cytoplasma naar de mitochondriale matrix via pyruvaatcarrier-eiwit.

G) Pyruvaatcarboxylase (PC): anaplerose van pyruvaat → oxaloacetaat.




141

,2.2.2 Acetyl-CoA wordt geactiveerd tot malonyl-CoA

1) Acetyl-CoA-carboxylase:

 Het wordt gecodeerd door twee paraloge genen (ACACA en ACACB).

 Katalyseert ATP-afhankelijke carboxylatie van acetyl-CoA → malonyl-CoA met biotine (vitamine B12) als co-enzym.

 Katalyseert fluxgenererende stap vetzuursynthese, onderhevig aan allosterische en fosforyleringsafhankelijke controle.



2) AMP-gevoelige proteïnekinase: fosforylering inactiveert het enzym. Stijging van AMP zorgt voor een gedaalde energy charge.

Omdat de vetzuursynthese veel energie kost, is deze regeling zinvol voor het behoud van een hoge energy charge.



3) Proteïnefosfatase 2A: defosforylering. In lever en vetcellen wordt het geactiveerd door insuline en geremd door adrenaline.



De allosterische invloed wordt gedomineerd door activerende citraat dat de ACAC-monomeren doet polymeriseren tot filamenten.




142

,2.3 Fase 2: Reductie en vetzuursynthase

2.3.1 Reductieve biosynthese van palmitaat

De tweede fase start als er genoeg geactiveerde bouwstenen zijn. Tijdens reductieve synthese vetzuren is ‘acylgroep-in-wording’

covalent gebonden aan acylcarrierproteïne (ACP). Het is een eiwit dat CoA-achtige groep als cofactor gebonden heeft op één van

zijn serinezijketens. Het is een lange flexibele arm die de acylgroep tijdens de reductieve biosynthese naar de juiste actieve plaatsen

van katalyse brengt.



1) Condensing enzyme (exergonische reactie): malonyl-CoA → bèta-ketoacyl-ACP + CO2

2) Bèta-ketoacylreductase: bèta-ketoacyl-ACP + NADHPH + H → hydroxyacyl-ACP + NADP

3) Dehydratase: hydroxyacyl-ACP → enoyl-ACP + H2O

4) Enoylreductase: enoyl-ACP+ NADPH → acyl-ACP + NADP

5) Thio-esterase: acyl-ACP → palmitaat



Afsplitsen van CO2 van malonyl-CoA is exergonische reactie. Nu wordt begrijpelijk waarom acetyl-CoA-carboxylase de bouwsteen

eerst moet activeren. Na de condensatie ontstaat er een bèta-ketoacyl-ACP dat via drie stappen wordt gereduceerd tot acyl-ACP.



Stoichiometrisch synthese van palmitaat:

Acetyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH → palmitaat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA



Rekening houdend met de synthese van malonyl-CoA:

8 Acetyl-CoA + 7 ATP +14 NADPH → palmitaat + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 8 CoA



Zodra palmitaat gevormd is, kan de derde fase van elongatie en desaturatie beginnen.




143

,2.3.2 Vetzuursynthase maakt palmitaat

Bij bacteriën worden voorgaande enzymatische stappen door losstaande enzymen gekatalyseerd, gecodeerd door afzonderlijke

genen. De synthese van vetzuren gebeurt bij de mens ter hoogte van vetzuursynthase (FASN). FASN is een multifunctioneel enzym,

een moleculaire ‘lopende band’ die verzekerd wordt door een homodimeer van twee grote eiwitmoleculen) die zich oprollen tot een

driedimensionale structuur met drie verschillende domeinen:

1) Domein dient voor opladen met malonyl-CoA en voor condensatie, hiervoor malonyltransferase en condensing enzyme nodig.

2) Reductie-eenheid met naast ketoacylreductase, dehydratase en enoylreductase ook het ACP.

3) Thio-esterase, dat zorgt voor het loskomen van het eindproduct.




Verloop:

1) Malonyltransferase (opladen bouwsteen): malonylgroep wordt binnengebracht en aan ACP verbonden

2) Condensing enzyme: malonyl-CoA → bèta-ketoacyl-ACP + CO2

3) Bèta-ketoacylreductase: bèta-ketoacyl-ACP + NADHPH + H → hydroxyacyl-ACP + NADP

4) Dehydratase: hydroxyacyl-ACP → enoyl-ACP + H2O

5) Enoylreductase: enoyl-ACP+ NADPH → acyl-ACP + NADP

6) Acylcarrierproteïne (ACP) (translocatie): acylketen wordt overgedragen van ACP naar lege plaats condensing enzyme

7) Thio-esterase: breekt binding tussen ACP en de acylgroep → vrij palmitaat



ACP kan nieuwe malonylgroep ontvangen van het malonyltransferase zodat er een nieuwe condensatie-reductie-translocatiecyclus

kan beginnen. De vetzuursynthese wordt verzekerd door een multifunctionele machine, waarbij alle tussenproducten covalent aan

het enzym gebonden zijn en tijdens de opeenvolgende elongatiecycli van plaats verwisselen tussen twee sites (ACP en condensing

enzyme).




144

,2.4 Fase 3: Vetzuurelongatie en vetzuurdesaturatie

Palmitaat is in veel gevallen niet het eindpunt. De vetzuurstaart kan op verschillende manieren veranderd worden:

1) Vetzuurelongatie: koolstofketen kan verder verlengd worden door aanbouw van extra C2-bouwstenen in SER. Het resultaat

is dat de ketenlengte van 16 C-atomen toeneemt tot C18 of zelfs meer. Hiervoor heb je malonyl-CoA nodig als bouwsteen en

enkele elongerende enzymen (vb. langeketenvetzuurelongase 6 = ELOVL6).



2) Vetzuurdesaturatie: koolstofskelet kan op welbepaalde plaatsen worden voorzien van cis-onverzadigde bindingen. Hiervoor

heb je speciale enzymen nodig (vb. stearoyl-CoA-desaturase 1 = SCD1). SCD1 neemt 2 substraten om de 2 zuurstofatomen

van dizuurstof te reduceren tot twee watermoleculen. Een belangrijk co-enzym van het SCD1 is cytochroom b5.

Stearoyl-CoA + NADPH + O2 → oleyl − CoA + NAPD+ + 2H2O




Het is een gemengdefunctie-oxidase.



Voor deze redoxreactie is er een speciaal elektronentransportsysteem waarin het cytochroom b5 zit. De mens bezit geen enzymen

om onverzadigde bindingen te genereren die verder van de COO--terminus liggen dan het negende koolstofatoom. De mens is niet

in staat om het linoleaat en linolenaat te maken. Deze moeten we opnemen via voeding, het zijn dus essentiële vetzuren. Linoleaat

kan door de mens worden omgezet in arachidonaat, zodat dit poly-onverzadigde vetzuur niet essentieel is.



A) Stearaat (C18)

B) Oleaat (C16 cis-9)

C) Linoleaat (C18 cis-9,12): omega-6-vetzuur

D) Linolenaat (C18 cis-9,12,15): omega-3-vetzuur

E) EPA (eicosapentaeenzuur): omega-3 visolie

F) DHA (docosahexaeenzuur): omega-3 visolie

G) Elaidinezuur (C18 trans-9): schadelijke

verontreiniging in voeding



Cis-onverzadigde vetzuren hebben een ‘knik’ die de samenklontering vetzuurmoleculen bemoeilijkt. Dit vormt daling vanderwaals-

aantrekkingskracht waardoor membranen minder stijf zijn. Het is gunstig voor fluïditeit membraan en wordt bewerkstelligd door

desaturasen. Poly-onverzadigde vetzuren hebben veel cis-dubbele bindingen van plantaardige oliën en in visolie.



Naargelang aantal C’s vanaf uiteinde staart tot verste dubbele binding, spreekt men van omega-9-, omega-6- en omega-3-vetzuren.

Deze verhogen de fluïditeit van membranen bij inname.



Trans-onverzadigde vetzuren hebben geen ‘knik’ waardoor de membranen stijver zijn. Inname van transvetten verandert profiel

van circulerende lipoproteïnen waardoor het risico op het ontstaan van hart- en vaatziekten vergroot.


145

,3 Triglyceriden

3.1 Triglyceriden

Eigenschappen:

 Belangrijke energiebron in plantaardig en dierlijk voedsel. Strategische brandstofvoorraad in wit vetweefsel.

 Triacylglycerolsythestase-complex maakt nieuwe TG vanuit vetzuren en glycerol-3-fosfaat.

 Verschillende lipasen verteren TG met water in de darmholte in de bloedbaan en in de vetcellen.



Synthese triglyceriden:

Er zijn twee verschillende wegen, en ze hebben een gemeenschappelijke punt = diacylglycerol.

1. Glycerol-3-fosfaatweg (G3P weg)

2. Monoacylglycerolweg (MAG weg)



3.2 Lipasen

Actieve lipasen vetcellen: pancreatisch lipase (de vetvertering), lipoproteïne lipase (vertering VLDL en chylomicronen), adipocyt

TG lipase (eerste lipase vetcellen) en hormoonsensitief lipase (hormoongevoelig in vetcellen). Naast vetcellipasen zijn er andere

lipasen in het menselijk lichaam werkzaam:

 Pancreatisch lipase in dunnedarmholte hydroliseert triglyceriden voedsel tot mengsel monoacylglycerolen en vrije vetzuren.

De werking van dit enzym wordt bijgestaan door een colipase en door galzouten.

 Lipoproteïnelipase in endotheelcellen kleine bloedvaten zal triglyceriden chylomicronen en VLDL hydrolyseren tot mengsel

van monoacylglycerolen, vrije vetzuren en glycerol.



Enzymatische afbraak van triglyceriden:

Triacylglycerol wordt overal in het lichaam afgebroken tot mengsel van monoacylglycerol, vrije vetzuren en glycerol. Deze afbraak

wordt gekatalyseerd door een serie lipasen die in het menselijk lichaam werkzaam zijn. Deze hydrolyse is van groot belang voor

het aanspreken van de strategische brandstofvoorraad wanneer onvoldoende energie uit de voeding gehaald wordt.

1) Vetcel-triglyceridenlipase (ATGL): triglyceriden → 1 vrij vetzuur + diacylglycerol.

2) Hormoonsensitief lipase (HSL): diacylglycerol → monoacylglycerol.

3) Monoacylglycerollipase (MGL): monoacylglycerol → glycerol.



De afbraak gebeurt wanneer voeding onvoldoende energie kan leveren:

1) Stijging adrenaline in bloed leidt tot activatie van bèta-3-adrenerge receptoren op vetcellen.

2) Activatie leidt tot stijging cAMP, fosforylering van HSL en fosforylering van perilipine-1 (PLIN1) (klevend-eiwit).

3) HSL verhuist vanuit het cytoplasma naar de vetdruppel en interageert met gefosforyleerd PLIN1.

4) Hierdoor komt het regelende eiwit ABHD5 vrij, zodat dit het enzym ATGL kan activeren.

5) De sequentiële hydrolyse van triglyceriden komt op gang.



Wanneer we gaan eten:

1) Daling adrenaline in bloed en stijging van insuline.

2) Vetcel stopt met triglyceridenafbraak omdat de fosforylering van PLIN1 en van HSL ongedaan wordt gemaakt.

3) De positie en activiteit van de belangrijke eiwitten keert dan terug naar de basale toestand.



146

,4 De novo cholesterolsynthese (mevalonaatweg)

4.1 Eerste fase: synthese van IPPP, de geactiveerde bouwsteen

Verloop:

1) Bèta-ketothilase: 2 acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA.

2) HMG-CoA synthase 1: acetyl-CoA + acetoacetyl-CoA → HMG-CoA (= 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA).

3) HMG-CoA-reductase (HMGCR): HMG-CoA → mevalonaat + NADP+ + co-enzym A

4) MVK, PVMK en MVD: mevalonaat + 3 ATP → isopentenylpyrofosfaat (IPPP) + 3 ADP + CO2 + Pi.



Er is een fundamenteel verschil met de productie van ketonlichamen. Het HMG-CoA synthase heeft 2 types:

De novo productie cholesterol Ketogenese

 In cytoplasma meeste cellen  In mitochondriale matrix levercellen

 Door HMG-CoA-synthase 1 (HMGCS1)  Door HMG-CoA-synthase 2 (HMGCS2)



HMG-CoA-reductase (HMGCR) wordt sterk beïnvloed door cholesterolconcentratie in membraan ER en is daarmee de plaats bij

uitstek voor regeling van novo synthese. Bovendien is deze fluxgenererende stap doelwit van de statinen. Er is hier ook verschil

met ketogenese: voor productie ketonlichamen (ketogenese) splitst mitochondriaal HMG-CoA lyase (HMGCL) acetoacetaat af.




4.2 Tweede fase: polymerisatie van IPPP tot squaleen (C30)

6 IPPP’s polymeriseren tot een isopreenpolymeer squaleen. Squaleen is niet alleen metaboliet in de mevalonaatweg, maar wordt

gebruikt ook als adjuvans in bepaalde vaccins gebruikt. De structuur van IPPP laat modulaire opbouw toe zoals legostenen die

gekoppeld kunnen worden tot een lange toren.



Verloop:

5) IPPP isomeert tot dimethylallylpyrofosfaat.

6) Dimethylallylpyrofosfaat → allyl-carbocation + IPPP

7) Farnesyldifosfaatsynthase 1 (FDPS): allyl-carbocation + IPPP → geranyldifosfaat (C10)

8) Farnesyldifosfaatsynthase 1 (FDPS): geranyldifosfaat (C10) → allyl-carbocation + IPPP → farnesyldifosfaat (C15)

9) Squaleen synthase (FDFT1): 2 farnesyldifosfaat (C15) → squaleen (C30)




147

, 4.3 Derde fase: ringvorming en zijketenmodificaties

Verloop:

10) Squaleenepoxidase (QQLE): squaleen (C30) → squaleen-epoxide

11) Lanosterolsynthase (LSS): squaleen-epoxide → sterol-carbocation dominoreactie: A-, B- C- en D-ringen ontstaan.

12) Lanosterolsynthase (LSS): sterol-carbocation → lanosterol (C30) domino-effect: methylgroep D-ring verwisselt.

13) 19 stappen: lanosterol (C30) → cholesterol



Lanosterol is aanwezig in schapenwol omdat het waterafstotende eigenschappen heeft.

Met squaleen kan je verschillende eindproducten maken waaronder rubber, bèta-caroteen (= terpeen), enzovoort.




148

The benefits of buying summaries with Stuvia:

Guaranteed quality through customer reviews

Guaranteed quality through customer reviews

Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.

Quick and easy check-out

Quick and easy check-out

You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.

Focus on what matters

Focus on what matters

Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!

Frequently asked questions

What do I get when I buy this document?

You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.

Satisfaction guarantee: how does it work?

Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.

Who am I buying these notes from?

Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller marievr. Stuvia facilitates payment to the seller.

Will I be stuck with a subscription?

No, you only buy these notes for $38.54. You're not tied to anything after your purchase.

Can Stuvia be trusted?

4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)

80467 documents were sold in the last 30 days

Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now

Start selling
$38.54  4x  sold
  • (3)
  Add to cart