Samenvatting GKA 2
HC 1 18-12-17
Immunologie
Viremia: aanwezigheid van infectieus virus in het bloed. Typisch verloop van een Hiv-infectie; na de
primaire infectie zorgt het afweersysteem voor een sterke afname van de viremia, maar geen
volledige afname. Er ontstaat na ca. 9 weken een klinische latentie, die na een jaar of 10 weer
activeert met de dood als gevolg. In de latentieperiode neemt het aantal T-helper cellen sterk af. De
dood volgt als gevolg van de lage concentratie T-helper cellen, waardoor elke infectie gevaarlijk is
(onder de 200/250 CD4-cellen). Aidssymptomen:
- Primaire infectie: griepachtig, soms ernstig, soms onopgemerkt
- Opportunistische ziektes: Pneumocysis carinii, CMV (cytomegalovirus), HSV (Kaposi sarcoma),
HPV, C. albicans en Varicella zoster, ziekten die alleen optreden bij een defect
immuunsysteem
Vroege responsen na virale infectie: productie van IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12. Hierna volgt een NK-
gemedieerd doden van geïnfecteerde cellen. Mocht dit niet genoeg zijn, dan wordt het T-
celgemedieerd doden van geïnfecteerde cellen in gang gezet.
Immuun cellen kunnen via lymfeknopen door het lichaam patrouilleren. Er zitten B-cel follikels in
lymfeknopen (waar veel hiv in terecht komt) en ze bevatten een paracortex waar voornamelijk T-
cellen zitten. Bij infectie worden twee armen van het immuunsysteem geactiveerd, de antilichaam
respons (B-cellen) en de celgemedieerde respons (CTLs). Activatie is afhankelijk van antigeen-
presenterende cellen (APCs), zoals macrofagen, dendritische cellen (DCs) en B-cellen.
APCs nemen antigenen op, breken het af en presenteren het aan T-helper cellen. Hierdoor gaat de T-
helper lymfokines afscheiden eiwit mediators die het immuunsysteem aansturen. Hierdoor
worden weer B-cellen geactiveerd om antilichamen uit te scheiden. Een T-helper cel kan ook andere
lymfokines produceren die CTLs aanzet tot het aanvallen van geïnfecteerde cellen. De B- of T-cel die
het beste past zal prolifereren.
Een T-helper cel herkent een MHC II molecuul met een peptide erin met zijn antigen receptor. Th1 of
Th2 respons is afhankelijk van:
- APC, antigen, MHC en omgeving
Virussen en sommige bacteriën induceren IL-12 secretie door DCs die NK-cellen activeren om IFN-
gamma te produceren. Naïeve Th-cellen worden hierdoor geactiveerd om te differentiëren in Th1
cellen (activeert macrofagen, CTLs en B-cellen). Andere pathogenen induceren NK-cellen tot
productie van IL-4, waardoor naïeve Th-cellen differentiëren tot Th2 cellen (activeert B-cellen).
Activatie van een DC: een IDC (immature DC) migreert uit het beenmerg, waarna het antigenen kan
binden en opnemen. De antigenen worden verwerkt en gepresenteerd door volwassen DCs in
lymfeknopen. Na activatie kan het IL-12, TNF of IL-10 gaan uitscheiden (functionele maturatie).
Een geïnfecteerde cel wordt herkend als vreemd door MHC-I door een CTL. Peptide generatie voor
MHC: eiwit wordt getagd voor afbraak in het proteasoom, waarna het door TAP in het ER
getransporteerd wordt, waar het kan binden aan een MHC-I-molecuul. HLA = human leukocyte
antigen. MHC = major histocompatibility complex. Er zijn 9 MHC-genen:
1
, - MHC-I: HLA-A, HLA-B, HLA-C
- MHC-II: HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA en HLA-DRB1
- Ze komen co-dominant tot expressie (ca. 6 MHC-I-eiwitten op een cel, 3 maternaal en 3
paternaal)
- Ze zijn polymorf (vele allelen)
Een MHC-I-molecuul bestaat uit een zware keten, een lichtere β2m microglobuline keten en een
derde subunit: peptide van 9 aminozuren. De eindes van de peptiden worden vastgehouden in de
groeve (gemiddeld eiwit is 500 AA’s). Een MHC-II peptide bestaat uit een alfa en een bèta subunit, en
een derde subunit: peptide die in het midden wordt gehouden, meer variabel in lengte (10-15 AA’s).
MHC-I maturatie: intracellulaire eiwitten (virale infectie, host, proteasoom), getransporteerd in ER
door TAP (transporter protein), peptide associeert met MHC subunits, via Golgi naar
plasmamembraam. Een andere bron van MHC-I-peptiden komt direct uit de ribosomen die
geassocieerd zijn met het ER, want van deze peptiden wordt een signaalsequentie afgeknipt die met
MHC-I kan associëren.
MHC-II maturatie: twee grote MHC subunits binden de invariant keten Ii in ER. Dit wordt afgesnoerd
van het ER naar Golgi, waarna enzymen in endosomen de invariant keten afbreken tot CLIP en DM
vervangt CLIP voor een peptide uit het endosoom.
Samenvatting:
- MHC-I: alle cellen met een kern, presenteert intracellulaire peptiden (van 8-9 AA’s), MHCs
binden eindes van peptiden, vaak gelijke AA’s (R-K, S-T), ze binden tijdens assemblage in ER
(host en vreemd) en bestaan uit een zware en lichte keten.
- MHC-II: op APCs, twee gelijke ketens, peptiden van 12-15 AA’s (interne binding), associatie
met een invariant keten
Precursor beenmergcel prolifereert tot verschillende naïeve B-cellen. Antigen binding aan specifieke
B-cel in perifeer lymfoïde orgaan proliferatie (klonale expansie) en differentiatie van B-cel
antilichaam-uitscheidende effectieve B-cel. Een B-cel die geactiveerd is door een antigen gaat niet
alleen plasmacellen produceren, maar ook geheugencellen. Deze geheugencellen zorgen voor een
sterke reactie bij een tweede infectie.
Humorale immuniteit: B-lymfocyt: Bursa of Fabricius, plaats van hematopoëse in vogels. Een
antilichaam (Ab) bindt een Ag (antigen) zoals een bacterie, virus in extracellulaire vloeistof of een cel-
gebonden antigen. Binding van een Ab kan leiden tot:
- Inactivatie van het antigen neutralisatie
- Ag-Ab complex wordt herkend en verwijderd door:
o Complement = cascade van proteolytische enzymen
o Macrofagen: endocytose en proteolyse
o ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, door neutrofielen,
macrofagen en NK-cellen
o Opsonisatie
Effector B-cellen hebben een sterk toegenomen ER.
Cellulaire immuniteit: T-lymfocyt (thymus = zwezerik), gericht tegen intracellulair en extracellulaire
Ag, bindt MHC-I-peptide = antigen. Herkenning van MHC-I-peptide complex door T-cel met CD8 en
TCR peptide vanbinnen de cel, van virus, bacterie, tumor product. T-cellen scheiden lymfokines uit
2
,(interleukines, interferonen), waarmee ze proliferatie en differentiatie van immuun cellen reguleren.
Herkenning van eigen peptiden in MHC-I door T-cel auto-immuniteit.
Naïeve cel: TCR, karakteristiek CD3. CTL: TCR en CD8. Helper: TCR, CD4 en chemokine receptor.
Geheugen: TCR, CD44.
CCR5 CXCR4
T-cel geheugen Hoog Hoog
T-cel naïef Laag Hoog
T-cel actief Gemiddeld Hoog
Virussen en vaccines
Tuberculose veroorzaakt de meeste doden van de infectieziekten. Pokkenvirus vaccinatie door de
koepokken versie te gebruiken. Vaccines in Nederland DKTP: Difterie, kinkhoest, tetanus, polio.
BMR: Bof, mazelen, rodehond. Influenza, Meningokok, HPV. Infectieuze ziekten zijn de belangrijkste
oorzaak van doden wereldwijd. Harald zur Hausen kreeg in 2008 de Nobelprijs voor zijn werk aan
HPV. Over het feit of de vaccinatie ertegen echt nuttig was, was veel twijfel, aangezien
baarmoederhalskanker een relatief zeldzame vorm van kanker is, er al sprake is van een daling in het
aantal sterfgevallen en het nog niet eens zeker is of het vaccin voor langere tijd werkt. Controle met
uitstrijkjes is dus nog steeds nodig.
- Voordelen vaccines: kosten (voorkomt ziekenhuiskosten), veiligheid
- Nadelen vaccines: kosten vóór de ziekte, veiligheid, transport (gekoeld), meerdere injecties
Soorten vaccines:
- Dode pathogenen: kinkhoest (‘whooping cough’ of pertussis), influenza, polio, hepatitis A
- Toxines: difterie, tetanus
- Subunit vaccine: hepatitis B, meningitis, hiv (gp120)
- Verzwakte vaccines: pokken, polio (Sabine), bof (‘mumps’), mazelen, rodehond (‘rubella’)
- Conjugaten glycoproteïne gekoppeld aan een drager eiwit: meningokok, influenza
- Naakt DNA (subunit vaccin)
Vaccines bevatten meestal adjuvants: essentieel voor bijna elk vaccin, toename in immuunrespons
die niet-specifiek is, zoals aluminiumoxide, ISCOMS, liposomen en BCG.
Vaccines werken vrijwel altijd via antilichamen. Poliovirus infecties kunnen ongemerkt voorbijgaan,
maar kunnen ook tot levenslange verlamming leiden. In 2007 was er een grote polio uitbraak in
Nigeria. In 2012 bleek het nog steeds aanwezig in Afghanistan, Tsjaad, Pakistan en Nigeria. In
ontwikkelingslanden is de drempel voor vaccinatie vaak groot vanwege culturele/religieuze redenen.
Probleem voor vaccin makers: de poliovaccin tragedie in 1955, ook wel ‘The Cutter Incident’
genoemd men was vergeten om de batch poliovaccines te inactiveren.
Poliovirus bleek in 1955 besmet met SV40 (Simian virus 40), wat tumoren induceert in hamsters. Er is
één keer een meningioma geconstateerd in een SV40 werker. MMR: measles, mumps, rubella. Dr.
Wakefield (UK) beschreef in 1998 een link tussen MMR-vaccinatie en autisme. Hierdoor ontstond een
afname (91%-80%) in horde immuniteit dood door mazelen. Wakefield werd veroordeeld en de
paper werd teruggetrokken in 2010.
Rotavirus is verantwoordelijk voor ca. 1 miljoen slachtoffers per jaar. Het eerste vaccin (RotaShield)
werd gelinkt aan zeldzame maar fatale darmproblemen (intussusception). Hierdoor werd het vaccin
meteen van de markt gehaald, terwijl in arme landen de voordelen ervan de risico’s overweldigden.
Er werden twee nieuwe vaccines ontwikkeld, Rotarix (door GSK), gebaseerd op een verzwakte versie
3
, van het Rotavirus, en RotaTeq (door Merck), gebaseerd op een onschuldig Rotavirus van runderen. In
Nederland zit het Rotavirusvaccin niet in het RVP (rijksvaccinatieprogramma), omdat het hier geen
prioriteit heeft.
Goede medicijnen tegen hepatitis C waren duur en zorgden voor veel oproer. Hierdoor ontstonden
illegale varianten van het medicijn. Het probleem van meerdere vaccinaties:
- Eerste vaccinatie: primovaccinatie, korte en lage respons (IgM vs IgG)
- Tweede en volgende vaccinaties: booster vaccinatie, betere en langduriger respons
- Meerdere injecties nodig: pokken (1-2), polio (3-8), levenslange immuniteit
WHO = world health organization. Hebben officieel verklaard dat pokken uitgeroeid is (in 1977) door
een goedkoop en stabiel vaccin. Polio is bijna uitgeroeid, type 2 is wel uitgestorven maar 1 en 3 niet.
Men wil wereldwijde vaccinatie van DTP, mazelen, tetanus en kinkhoest. Sinds 2010 is er ook een
meningitis vaccin en de runderpest is ook uitgeroeid. Ca. 10% van de geïnfecteerde mensen met
meningitis sterft, maar er is nu en geconjugeerd vaccin (MenAfriVac).
HC 2 20-12-17
Epidemiologie HIV
UN-data 2017: meer dan de helft van alle Hiv-geïnfecteerde mensen krijgen drugs; 37x106 mensen
zijn hivpositief elk jaar wereldwijd. Tussen 2010 en 2016 daalde nieuwe hivinfecties 16% door:
- Betere toegang tot behandeling
- Vroege behandeling
- Preventieprogramma’s
Hivpositief betekent niet dat je ook aids positief bent, want bij aids dalen de CD4+ cellen onder een
bepaalde waarde.
Hiv is voor het eerst ontdekt in Afrika. In Swaziland is ca. 33% van de mensen hivpositief, maar
bijvoorbeeld ook in Namibië, Botswana en Zimbabwe. Botswana heeft preventieprogramma’s gestart
en er is nu een redelijke stabilisatie in Afrika. In Nederland zijn ca. 20.000 mensen geïnfecteerd
(2012) en in augustus 2006 waren 40 miljoen mensen geïnfecteerd en stierven 20 miljoen mensen.
Per jaar krijgen zo’n 2 miljoen mensen hiv, en er sterven ook zo’n 2 miljoen per jaar aan aids. In
Nederland worden ca. 1000 mensen per jaar geïnfecteerd met hiv. Chlamydia komt echter veel
vaker voor, maar is een stuk beter te behadelen.
Risicogroepen van hiv-overdacht: MSM (Males having Sex with Males), injecterende drugsgebruikers,
bloed of bloedproducten of van moeder naar kind. Ook in Nederland gaan er mensen dood aan
hivinfecties (ca. 112 per jaar), omdat het te laat ontdekt wordt, of door resistentie tegen de
medicijnen. Er zijn ook mensen die geen medicijnen willen of er niet goed mee omgaan.
Kans op besmetting heeft ook culturele redenen. Zo hebben zwarte mannen in Amerika een grotere
kans op hiv dan blanke mannen. Het aantal nieuwe infecties is aan het dalen, evenals het aantal
sterfgevallen (niet zozeer door minder infecties, maar meer door juist behandeling). Data zijn altijd
afhankelijk van hoeveel er geregistreerd wordt en hoe goed.
Oorsprong en evolutie
Hiv is een zoönose: een infectie die van dieren op mensen overgaat. Hiv is afkomstig van apen en van
een apenvirus (SIV). In de tijd dat hiv in de wereld circuleert is het maar een paar keer van apen naar
4
