Summary
Samenvatting Early drug discovery
- Course
- Institution
Dit is een samenvatting over het deel early drug discovery
[Show more]
Seller
Follow
Nessie81
Reviews received
Content preview
Early drug discovery (Dewitte)Biologie
In vitro antiproliferation assay (cellen)
o Indicator die gemtaboliseerd wordt meer kleur = meer cellen
o Giso = grove inhibitoren: concentratie die 50% van de cellen inhibeert
In vivo antitumoral assay (dieren)
o Gevoelige cellen bij naakte immuundefficiente muizen inspuiten
In vitro kinase assay (enzyme)
o Vaak receptoren die belangrijk zijn voor proliferatie
Mutaties constitutief actief of amplificatie (meer expressie) continue
groeisignalen
Inhiberen om kanker tegen te gaan
1. Peptide in wells + tyrosine kinase + ATP fosforylatie peptide
2. Indicator (antilichaam gericht tegen gefosforyleerd peptide) toevoegen
3. + HRP (op antilichaam) blauwe kleur
4. Inhibitor hieraan toevoegen en verschil in blauwe kleur vaststellen
In vitro kinase assay (reporter cell line)
o Expressie fusieproteine + B-galactosidase autofosforylatie
o B-Gal actief in cellen waar tyrosine kinase activiteit is + lugal (bevat galactose)
galactose + D-luciferine (kleurloos) + luciferase licht
o HTS (highthroughputscreening) om alles te versnellen en automatiseren
In silico drug design (PC)
o Ontwerpen op basis van receptorstructuur
Manieren van DD
Fenotypische benadering (PDD)
o Empirische, “holistische” methode gebaseerd op observeerbare karakteristieken (read-
outs) van een organisme (cel, dier)
o Voordelen
Target-agnostic, “target-unbiased” geen kennis van patho-mechanistische
moleculaire details nodig
Indien in vivo: indirect ook ADMET getest
o Nadelen
Geen kennis van target hoe structuur optimaliseren?
In vivo: vaak “low throughput”
Target benadering (TDD)
o Rationale, “moleculaire” gebaseerd op kennis van patho-mechanistische details
o Voordelen
“high throughput” mogelijk
MoAbs-benadering mogelijk
Rationele methode
, o Nadelen
Reductionistische benadering (je kijkt niet naar hele cel/proces dus target moet
gevalideerd zijn)
Validatie: Doelgerichte mutatie/inhibitie tegen genen, mRNA of proteine
geen expressie proteine hoe verandert de cel?
Vergelijking
Zogezegd meer first-in class via PDD, maar biologics zijn ook target-based
Snellere optimalisatie via TDD
Nood aan mechanistisch onderbouwde PDD
Bepalende factor voor PDD succes: screening test voorspelt therapeutisch nut van geselecteerd
molecule (predictive validity)
o Enkel als er een gemeenschappelijke mechanistische basis bestaat tussen ziektemodel
en pathofysiologie + als assay-end point en ziekte-indicator overeenstemmen
Chain of translatability bij PDD
Goed voor
o infectieuze ziekten (bacteriën, virussen, parasieten
o Monogene ziekten (1 gen bv. Diabetes)
Slecht voor
o Oncologie
o Neurowetenschappen
Hoe verbeteren?
Geen exogene stimulus (om echte situatie te simuleren)
o Niet helemaal waar want exogene stimuli hebben nut
o Antidepessiva worden getest op basis van sparteltijd van een muis slechte simulatie
o Anti-epileptica worden getest op basis van shocks slechte simulatie
Gebruik van 3D-celsystemen en co-culturen betere morfologische simulatie
Gebruik van primaire cellen en pluripotente stamcellen (PSC)
o Huidige kankercellen worden al zeer lang gebruikt en lijken ondertussen niet meer op
originele cel door genetische instabiliteit
Moleculaire fenotypering (kan GM observeerbaar ziekte verbeteren in cel?)
o Cellulair: morfologie, protein aggregatie, glycogeen en lipide accumulatie, verhoogde
apoptosis,...
o Fysiologisch: electrofysiologische read-outs, ....
o Moleculair: transcriptoom, proteoom, epigenetische markers,...
Zebravis als preklinisch model (gevalideerd voor fenflumarine (anti-epilepticum))
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller Nessie81. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $4.89. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
78252 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now