Summary
Samenvatting Metabolisme en Toxicologie
- Course
- Institution
Samenvatting Metabolisme en Toxicologie van alle colleges! Goed voor het behalen van het tentamen en voorbereiden van practica.
[Show more]
2 reviews
By: kusunfitwi • 2 year ago
By: nick12 • 5 year ago
Seller
Follow
Hennique
Reviews received
Content preview
Metabolisme en ToxicologieCollege 1: Introductie in de toxicologie.
Bij de Farmacokinetiek kennen we ADME. We nemen een geneesmiddel in als tablet/drankje/zalfje.
• Absorptie = het geneesmiddel wordt vervolgens geabsorbeerd
• Vervolgens wordt het geneesmiddel verspreid en opgenomen in de organen en weefsels, de
targets = distributie
• Vervolgens vindt uitscheiding van het geneesmiddel plaats = excretie in urine en feces
• Soms is voor het uitscheiden nog metabolisme aanwezig. Dit is het omzetten naar an dere
stoffen.
Al deze processen bepalen de blootstelling aan de toxische stof of het geneesmiddel.
• Geen blootstelling, is geen toxiciteit.
• Het metabolisme helpt de excretie.
Targeting
Door targeting kun je door passief of actief proces een toxische stof specifiek aanbrengen op de plek
waar je graag wilt dat de stof zal werken. Je verandert de distributie.
• Het geneesmiddel wordt dan verpakt in een bepaald molecuul dat specifiek op een bepaalde
plek terecht komt en het geneesmiddel daar vrij komt.
• De concentratie op de plek van werking is dan verhoogd en in andere weefsels verlaagd.
Door targeting krijg je een verbeterde kinetiek en verminderde toxiciteit.
METOX – paracetamol
• Metabolisme is de studie van chemische veranderingen die stoffen in een lichaam
ondergaan.
o Wat doet het lichaam met de stof.
• Toxicologie is de studie van de schadelijke effecten van chemische stoffen op organismen.
o Wat doet de stof met het lichaam.
Bij paracetamol is de relatie tussen metabolisme en toxicologie erg duidelijk.
• Het is een veilige pijnstiller, bij maximaal 6 per dag = 3 gram.
• Het is zeer schadelijk en dodelijk bij 30 gram (60 tabletten).
Het is zowel veilig en toxisch door het metabolisme.
Het paracetamol werkt ongeveer na 30 minuten.
• Dit komt omdat het moet worden opgenomen in de darmen. Paracetamol is lipofiel en kan
daardoor wel makkelijk over het membraan en in het bloed.
• Het is na 6 uur uitgewerkt, omdat het dan wordt uitgescheiden.
Om cellen in te komen moeten stoffen dus lipofiel zijn, tenzij er gebruik wordt gemaakt van een
transporter. Dit komt omdat het celmembraan hydrofoob is, het bestaat uit vetzuren en fosfolipiden.
• De pH van de stof bepaalt vervolgens ook of een stof makkelijk over het membraan gaat.
o In een zuur milieu zullen zure stoffen neutraal zijn en goed over het membraan gaan.
o pH bepaalt dus de protonatie.
• Een wateroplosbare stof wordt slecht opgenomen. Het gaat via de maag en de darmen het
lichaam weer uit. Als het wordt opgenomen, verlaat het snel het lichaam via de nieren.
• Een vetoplosbare stof wordt makkelijk opgenomen en nauwelijks geklaard.
o Dit komt omdat het aan plasma eiwitten bindt. Daardoor vindt geen filtratie door de
nieren plaats en dus weinig klaring.
Dus om in de cel in te komen moet het geneesmiddel apolaire en hydrofoob zijn, maar om het
lichaam uit te gaan moet het hydrofiel zijn, want anders is het aan eiwitten gebonden.
• Het metabolisme zorgt ervoor dat een hydrofobe apolaire stof wordt omgezet naar een
polaire stof die kan worden uitgescheiden in waterige substantia in darmen en urine.
,Metabolisme en Toxicologie
Paracetamol
• Therapeutische dosis – 3 gram (6 tabletten)
• Leverschade mogelijk – 5 gram
• Matige leverschade - 140 mg/kg (10 tabletten)
• Ernstige leverschade - 200 mg/kg (14 tabletten)
Chronische paracetamol leidt ook tot leverschade.
• De toxiciteit wordt versterkt door chronisch alcohol gebruik en bepaalde geneesmiddelen.
Er bestaan ook een aantal anti-dosis.
• Dit is tegengif om de toxiciteit van paracetamol te stoppen, zoals N-acetylcysteine of
methionine.
Paracetamol bestaat uit een fenol groep met acetylamide eraan gekoppeld.
• Er is een OH-groep aanwezig. Dit is een functionele groep waaraan een polaidere stof kan
worden gekoppeld in het fase II metabolisme.
o Dit kan zorgen voor de vorming van +UDPGA en +PAPS. Het geneesmiddel wordt
polairder en kan daarmee gemakkelijk worden uitgescheiden.
• Bij een verzadiging van de routes, waardoor er een hogere concentratie aanwezig is dan het
lichaam aankan, wordt een route aangezet in het fase I metabolisme.
o Er wordt een hydroxyl amine gebonden. Dit is een reactieve stof en kan worden
geoxideerd. Er ontstaat daardoor een kenone, NAPQ.
o Dit is een reactief metaboliet en het kenone amine is berucht om de elektrofiliciteit.
De groep heeft te weinig elektronen en is elektrofiel.
o Deze gaan graag binden aan nucleofiele stoffen. Deze zijn vooral aanwezig in alle
macromoleculen van het lichaam, zoals vetten en eiwitten.
o Het bindt dus aan lichaamseigen macromoleculen met een covalente binding en
deze veranderen daardoor. De stoffen veranderen en worden daardoor minder
functioneel.
• Dus bij veel paracetamol wordt de route van het NAPQ belangrijk.
• Daarnaast kan glutation, GSH-T, als nucleofiel binden aan de elektrofiele stof. Dit is vooral
aanwezig in de levercel en kan binden aan het NAPQ. Het wordt dan onschadelijk gemaakt.
o Alleen dus wanneer de drie routes verzadigd zijn, krijg je vorming van toxiciteit.
Door metabolisme kan dus toxiciteit ontstaan.
Geneesmiddelen
Ieder geneesmiddel heeft dus een gewenst of ongewenst effect.
• Ongewenst effecten zijn: bijwerkingen, adverse drug reaction (ADR) of toxische
bijwerkingen.
o Schadelijk = adverse, toxic.
• Soms is toxiciteit handig. Er kan daardoor een ander gewenst effect voor een andere ziekte
te ontstaan. Er kan dan een andere therapie worden gebruikt voor het zelfde geneesmiddel.
o Dit is off label use.
Of een geneesmiddel wel of niet op de markt komt, heeft te maken met de balans tussen
schadelijkheid, werkzaamheid en de indicatie.
• Vaak bijwerkingen meer acceptabel bij bijv. kanker dan bij paracetamol.
• De uitslag van de balans wordt bepaalt tussen drie instituten: CBG – EMA- FDA.
• Het CBG in Nederland maakt de overweging tussen de drie factoren en bepaalt of het
geneesmiddel op de markt komt.
o FDA = Verenigde staten
o EMA = Europa
,Metabolisme en Toxicologie
Adverse effect
Een adverse effect is elk effect van een geneesmiddel dat de normale functie van de cel verstoort of
ervoor zorgt dat het adaptatievermogen van het lichaam op het milieu/de omgeving verstoort wordt.
Er zijn twee soorten:
• On target toxiciteit – effect van geneesmiddel op receptor waarvoor het bedoeld is, maar
dat de target wordt over gestimuleerd. Dit kan toxiciteit veroorzaken.
o Door bijv. verhoogde blootstelling van de target. Het ontstaat bij te hoge
concentraties.
o Het kan ook op een receptor zijn die op andere organen zit. Dus wel dezelfde
receptor op andere weefsels waarvan stimulatie niet de bedoeling was.
o Te lage bloeddruk door beta-blokker. Dit kan ontstaan door een remming van het
metabolisme of verlaagde excretie, waardoor de blootstelling van je geneesmiddel
hoog is.
• Off target toxiciteit – toxiciteit doordat het geneesmiddel op een andere target aangrijpt dan
bedoeld. Het is een ander farmacologisch effect.
o De dosis response curve van het toxische effect is niet het beoogde farmacologische
effect.
o Dit kan plaatsvinden op hetzelfde orgaan of een ander orgaan.
o Vaak is er een metaboliet in het spel. Deze heeft een andere eigenschap dan de
moederstof en vaak een andere target.
o Bijv. levernecrose door paracetamol.
o Terfenadine bindt op histamine receptoren als antagonist. De toxiciteit komt doordat
de stof bindt op HERG-kanalen in het hart, waardoor cardiotoxiciteit ontstaat
Targets van geneesmiddelen en toxiciteit zijn:
• Receptoren
• Proteinen, enzymen, transporters
• Membraan-lipiden
• DNA/RNA – dit kan leiden tot DNA mutaties, minder eiwit expressie van mutaties in het RNA.
• Ca2+ homeostase
• Ionkanalen
• Mitochondriën – energie leverancier wordt uitgeschakeld, energie verlies.
Er kunnen verschillende schadelijke effect ontstaan:
• Celdood – bijv. door membraanschade of verlaagd ATP gehalte
• Farmacologisch/fysiologische effecten
• Genotoxiciteit – bijv. mutaties.
• Carcinogeniteit – bijv. tumor
• Reproductie schade
• Teratogeniteit – schade aan ongeboren vrucht.
• Neurotoxiciteit – schade aan het CNS of perifere zenuwstelsel.
• Immunotoxiciteit, sensitisatie – verhoogde kans of verlaagde kans op immuunreacties
• Irritatie (huid, oog).
Neurotoxiciteit
Er is vaak een on-target effect aanwezig. Neurotoxiciteit zijn alle schadelijke effecten op het centrale
zenuwstelsel of het perifere zenuwstelsel.
• Dit is verandering in morfologie, fysiologie en functie.
• Dit kan worden getest op dieren:
o Er zijn wel meerdere eindpunten en dit valt niet te meten met één test.
o Gedragstesten bij dieren, zoals een geheugentest of reflexen.
, Metabolisme en Toxicologie
Immunotoxicteit
Het immunotoxiciteit is een schadelijke effect op het immuunsysteem. Er zijn twee soorten:
• Het immuunsysteem wordt gestimuleerd en dit leidt tot schade aan het lichaam.
o Het is een immunologische reactie op schade ergens in het lichaam bijv. sensitisatie.
• Er schade ontstaan aan het immuunsysteem zelf waardoor het wordt gestimuleerd of er is
depressie van het immuunsysteem door een toxische stof.
o Er is een toxisch effect op B of T lymfocyten.
o Immunosuppresiva
o Immunostimulantia.
Toxiciteit en Dosis
Paracelsus zegt dat alle stoffen giftig zijn, maar de dosis bepaalt of iets giftig is of niet.
• LD50 is de dosis die je toedient waarbij 50% van de mensen/dieren dood gaan door
blootstelling van de stof.
o Veel stoffen zijn toxisch maar de LD50 verschilt per stof.
o De ene stof is toxischer dan de andere stof.
• Voor het bepalen is de toedieningsroute belang, belangrijk welk dier en soort zijn gebruikt.
o Wanneer je iets binnen neemt oraal hoeft niet alles worden opgenomen.
o Slangengif dat je binnen neemt via de aderen is giftig, terwijl het oraal niet via de
darmen wordt opgenomen.
o Voor de mens ligt de dosis soms lager dan bij een dier etc.
De dosis + stofeigenschappen bepalen de toxiciteit.
• De stof eigenschappen bepalen hoe potent de stof is. Dus hoeveel stof nodig is voor schade.
o Uitgedrukt in de LD50
• De hoeveelheid/dosis/concentratie die de stof bereikt bij de target, die wordt aangepakt
door de stof.
o De target bevindt zich vaak in de cel. Dus eerst is absorptie in het bloed en verdeling
nodig naar de target. Er zijn dus veel stappen nodig die bepalen of het risico groot is.
o Dus de blootstelling = ADME.
o Een stof is niet toxisch als er geen blootstelling is van de target.
Dus om een risico beoordeling te doen moet je zowel de stofeigenschappen als de blootstelling
meenemen voor het bepalen van de veiligheid.
De toxiciteit wordt bepaald door:
• Chemische en fysische eigenschappen.
o Hoe reactief is de stof.
o Soms heb je stoffen die op elkaar lijken qua structuur en daardoor hebben ze
dezelfde activiteit en target. Dit is de structuur-activiteits relatie (SAR).
o Soms is er een klasse effect, maar de meeste stoffen hebben een eigen tox. profiel.
o Soms is een kleine wijziging in de structuur genoeg om affiniteit voor een bepaalde
target te veranderen. Sterk verwante stoffen kunnen dus verschillen in toxiciteit.
• Biologische effecten
o Receptor binding, affiniteit voor centrum enzym, binding aan DNA.
• Dosis en systemische blootstelling
o Wat is de hoeveelheid die is toegediend
o Biologische beschikbaarheid
• Blootstelling target orgaan
o Toedieningsroute
o Metabole route
o Doorbloeding orgaan
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller Hennique. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $7.50. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
67474 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now