Neuropsychologie en neuropsychofarmacologie
Kernconcepten
Inleiding
Farmacologie: de studie van hoe drugs interageren met biologische processen.
Psychofarmacologie: de studie van de effecten van drugs op hersenprocessen.
Verschillende werking van medicatie/drugs
Agonisten: bootsen de werking na van de endogene neurotransmitter.
o Het is niet het doel om de synaptische transmissie te bevorderen vanwege het effect dat
presynaptische autoreceptoren kunnen hebben.
Antagonisten: blokkeren de effecten van endogene neurotransmitters en verzetten zich tegen normale
synaptische transmissie.
o Wanneer inwerken op presynaptische receptoren: stijging in het vuren van neuronen en stijging in
vrijstelling neurotransmitters (niet enkel inhiberend).
Gedeeltelijke agonisten: gedragen zich als agonisten omdat ze direct werken op receptoren, maar indien
gebruikt in aanwezigheid van een agonist, strijden om de receptor en kunnen dus gedeeltelijk blokkerende
eigenschappen hebben. Daarom soms agonist-antagonist genoemd.
Vb. Aripiprazole: in hersenregio’s met lage niveau’s aan dopamine → stijging dopamine transmissie.
In hersenregio’s met hoge niveau’s aan dopamine → effecten dopamine blokkeren.
o Zwakke activiteit als agonist: kan nooit de dopamine functie blokkeren als een antagonist.
o Produceert minder extrapiramidale bijwerkingen (EPS)
Soorten receptoren
Receptor: eiwitten die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van neuronen.
o Farmacofoor: de receptoren hebben gespecialiseerde peptideconformaties die de binding van
neurotransmitters of hormonen mogelijk maken.
o Affiniteit: de aviditeit (of plakkerigheid) waarmee een neurotransmitter of medicijn aan een
receptor bindt.
Postsynaptische receptor: zijn de receptoren die de acties regelen van de vrijgekomen neurotransmitter.
o Exciterend: depolarisatie van postsynaptisch targetneuron. Dit wekt een actiepotentiaal op:
transmissie zenuwsignalen.
o Inhiberend: uitschakelen/hyperpolarisatie van postsynaptisch targetneuron.
Presynaptische autoreceptoren: bevinden zich zowel op de cellichamen/dendrieten
van neuronen en op het axon-uiteinde. Zij detecteren de neurotransmitter die
vrijkomt uit het ouderneuron.
o Inhiberend: werken als een rem voor verdere vrijstelling.
o Belangrijke rol actie van verschillende psychotrope drugs/medicatie vb.
antidepressiva, antipsychotica…
Presynaptische heteroreceptoren: bevinden zich op neuronen die verschillende
neurotransmitters afgeven die op de receptor inwerken (daarom hetero).
o Inhiberend
Noradrenaline werken op heteroreceptoren van adrenoreceptortype: inhibeert 5-HT-vrijstelling, maar
blokkering met antagonisten verhoogt indirect vrijstelling.
o Minder bestudeerd dan autoreceptoren.
,Receptor subtypes: receptoren zijn verdeeld in groepen van families (vaak) op basis van de neurotransmitter
die bindt aan deze receptor of op welke manier ze informatie doorgeven naar het targetneuron.
Vb. 5-HT: op basis van de verbinding met second messenger.
o Metabotrope receptoren: ook wel G-eiwit gekoppelde receptoren genoemd, bevatten
geen ionenkanaal, maar beïnvloeden indirect, met behulp van een G-eiwit, een
ionenkanaal en daardoor ook het membraanpotentiaal van een zenuwcel. Of enzym
activeren vb. cAMP. G-proteïne kan inhiberend en exciterend werken. Werkt traag en
langer.
o Ionotrope receptoren: ook wel ligand-gemedieerd kanaal, bevat zowel ionenkanaal, poortje (ionen
doorstromen), als receptor (bindingsplek waar 1 specifieke stof (ligand) aan kan binden). Werkt snel
en kort.
o Allosterische mechanismen: in sommige gevallen activeert ligand niet direct second messenger-
proces, maar versterkt het de effecten van endogene transmitter vb. benzodiazepine – GABA.
o Kinase-gekoppelde receptor: kinase is een enzym dat proteïne fosforyleert. Beïnvloed de
gentranscriptie. Duurt lang.
o Nucleaire receptor: enkel apolaire neurotransmitters kunnen door membranen en naar nucleus waar
ze aan receptor binden en gentranscriptie beïnvloeden. Gaat over steroïden. Duurt lang.
Effecten chronisch drugsgebruik/medicatie gebruik
Tolerantie: toestand van verminderde werking van het geneesmiddel door herhaald gebruik.
o Vnl. agonistische geneesmiddelen
o Weerspiegelt homeostatische compensatiemechanismen die kunnen optreden in het targetneuron
of te wijten zijn aan adaptieve veranderingen in neurale circuits.
o Down-regulatie: vermindering van de dichtheid/aantal targetreceptoren.
o Hogere dosis nodig voor hetzelfde effect: verlies van bijwerkingen bij herhaald gebruik is een vorm
van tolerantie.
Vb. hogere dosis van anticonvulsieve benzodiazepinen bij chronische epilepsie
Sensitisatie: toename van de functie van het medicijn bij herhaald gebruik.
o Komt niet veel voor in psychiatrie, maar als verklaring voor psychotische fenomenen bij
cocaïnegebruik.
o Chronisch gebruik van antagonisten kan leiden tot supersensitiviteit ten opzichte van agonisten
wanneer hiermee gestopt wordt.
o Up-regulatie: toename in receptor gevoeligheid.
Withdrawal (ontwenning)
Ontwenning: wanneer medicatie wordt stopgezet kunnen er verschillende ontwenningsverschijnselen
optreden.
Rebound: verslechtering van de oorspronkelijke toestand waarvoor het medicijn werd gebruikt.
o Toename van symptomen die oorspronkelijk de reden waren om de medicatie voor te schrijven.
o Reappearance van de onderliggende stoornis/relapse
Vb. epilepsie: wanneer benzodiazepines stop worden gezet, kan dit de situatie verslechteren.
o Rebound with overshoot (terugslag): ergere symptomen dan aan het begin van de medicamenteuze
behandeling (kan dodelijk zijn).
o Rebound kan gebeuren zonder stopzetten van medicatie (kan door tolerantie).
o Rebound kan doorgaan zelfs wanneer bloedlevels van de drugs/medicatie niet meer detecteerbaar
zijn. Dus waarschijnlijk adaptieve veranderingen in hersenfuncties of psychologische veranderingen
geproduceerd door de drugs, maar niet de verwijdering van het medicijn en zijn bindingsplaats die dit
veroorzaakt.
,Discontinuation syndrome: een reactie die optreed tijdens het stopzetten (of tolerantie) van de medicatie.
o Symptomen zijn niet geassocieerd met de onderliggende stoornis, wel met medicatie.
o Term oorspronkelijk als poging tot verheldering van ontwenningsverschijnselen van SSRI (selectieve
serotonine re-uptake inhibitors).
o Kan waargenomen worden bij mensen die geen therapeutische respons hadden op de medicatie.
o Bizarre symptomen: elektrische shocks…
o Opiaten: misselijkheid/diarree, botpijn, rillingen
o Cafeïne: hoofdpijn
o Nicotine: geïrriteerd, concentratieverlies, slecht humeur
o Weinig bestudeerd/begrepen.
Vb. neuroleptica, monoamine-oxidaseremmers en tricyclische antidepressiva
Primer to the nervous system
Structure and function of the nervous system
Zenuwstelsel opgedeeld in 2 gedeelten die samenwerken en verbonden zijn.
1. CZS: hersenen en ruggenmerg
2. PZS: zenuwvezels (craniaal, spinaal)
o Sensorische, afferente vezels
▪ Somatisch (signalen van huid, spieren, zintuigen…)
▪ Visceraal (signalen van inwendige organen)
o Motorische, efferente vezels
▪ Somatisch (signalen naar skeletspieren): vrijwillig
▪ Autonoom (signalen naar gladde spieren, hartspier, klieren): ongecontroleerd
• Sympatisch (fight-flight)
• Parasympatisch (rest-digest)
Functies:
1. Ontvangen sensorische input
2. Informatieverwerking en integratie (informatie beoordelen, opslaan, responsen genereren)
3. Motorische output creëren
Nervous tissue
1. Neuronen: zorgen voor communicatie binnen zenuwstelsel via zenuwimpulsen
o Sensorische en motorische neuronen: lange axonen en gemyeliniseerd
o Interneuronen (communicatie overbrengen): kort of lang, wel of niet gemyeliniseerd
2. Gliacellen: ondersteunen en voeden neuronen
o Microglia: fagocyten die pathogenen en afval verwijderen
o Astrocyten: metabole en structurele steun voor neuronen
o Oligodendrocyten: zorgen voor myelinisatie in CZS, 1 oligodendrocyt myeliniseert 1
deel meerdere axonen
o Schwann-cellen: zorgen voor myelinisatie in PZS, 1 Schwann-cel myeliniseert 1 deel van axon
Neuron anatomy
o Sensorisch: in PZS, voert signaal van receptor (detecteren verandering in interne/externe omgeving)
naar CZS
o Heel lange axon vervoert prikkels van dendrieten naar soma en dan verder naar uitlopers
o Interneuron: volledig in CZS, ontvangt input van sensorische neuronen en andere interneuronen
, o Sommen alle informatie op die ze ontvangen en vervoeren die
dan (geïntegreerd) naar motorneuron
o Motorneuron: vervoert prikkels weg van CZS naar effector (spier,
klier…), soma in ventrale hoorn
Neuron bestaat uit dendrieten (ontvangst), axon en soma
1 axon = zenuwvezel – bundel axonen = zenuw
Veel axonen omringd door myeline…
o 1 gliacel bedekt slechts deel van axon: openingen ertussen = knoop van Ranvier
o Myeline speelt rol in snelheid van transmissie
o Grijze stof in CZS bevat geen gemyeliniseerde axonen, witte stof wel (verklaart kleur)
o Aandoening multiple sclerose: afbraak myeline
o Belangrijke rol herstellen van zenuwen in PZS: als axon beschadigd, blijft myeline aanwezig en
fungeert dit als passage-way voor groei nieuwe vezels
Neuron physiology
1. Resting potential
Ladingsverschil intra- en extracellulair gescheiden door membraan axon → potentiële energie =
rustpotentiaal, gemeten in millivolt.
o Plasmamembraan gepolariseerd: buitenkant positief (hoge lading Na-ionen), binnenkant negatief
(bevat kaliumionen en grote negatief geladen anionen)
o Rusttoestand: plasmamembraan doorlaatbaar voor K+-ionen, niet voor Na+-ionen → K-ionen kunnen
diffunderen uit cel en bijdragen tot positieve lading buiten cel en meer negatieve binnen cel
o Rustpotentiaal: -70mV
o Voor en na actiepotentiaal voortdurend gestreefd naar rustpotentiaal om potentiële energie te
kunnen behouden (anders geen acties mogelijk): natrium-kaliumpomp is protein carrier die actief
transport verricht (Na-ionen naar buiten, K-ionen naar binnen) = heropladen van de celbatterij
Rustpotentiaal vergelijkbaar met batterij: ladingsverschil zorgt voor potentiële energie waarmee werk
verricht kan worden (zoals bijvoorbeeld flashlight van gsm aanzetten) → neurale signalen geleiden =
actiepotentiaal
2. Action potential
Actiepotentiaal: conductieproces waarbij door gebruik te
maken van rustpotentiaal (Epot) neurale signalen
voortgebracht over axon heen.
1. Stimulus (extern/intern zoals neurotransmitter)
activeert receptorcel. Moet sterk genoeg zijn om
grenswaarde te bereiken (-55Mv).
a. Eenmaal bereikt start actiepotentiaal
automatisch (alles-of-niets)
b. Sterkte van stimulus geen invloed op
actiepotentiaal eenmaal over threshold, wel
invloed op frequentie actiepotentialen
binnen bepaalde tijd (intensity of a message
= f(#action potentials in time period))
2. Depolarisatie: voltage-gated natriumkanalen openen
in plasmamembraan → massale influx van natriumionen (+35mV)
3. Repolarisatie: bijna meteen na depolarisatie sluiten natriumkanalen, K-kanalen openen, efflux
kaliumionen
4. Natrium-kaliumpomp herstelt via actief transport oude balans van rustpotentiaal, gevolgd
, door refractaire periode
Overview: -70mV → -55mV → +35mV → -70mV. Actiepotentiaal duurt 3-4 milliseconden.
3. Propagation of an action potential
Ongemyeliniseerd axon: traag (1m/s) omdat ieder lokaal deel van membraan het actiepotentiaal moet
verderzetten
Gemyeliniseerd axon: snel (100m/s) omdat ter hoogte van knopen van Ranvier actiepotentialen worden
voortgezet en er dus sprongen worden gemaakt = saltatorische transmissie
o Ieder actiepotentiaal is self-propagating: actiepotentiaal genereert volgende doorheen hele afstand
Door aanwezigheid refractaire periode kan transmissie slechts in 1 richting gaan, kant waarvan het
komt kan nog even geen nieuw actiepotentiaal opwekken: one-way direction.
4. Synaptic transmission
1. Overdracht over de synaps
Axon loopt uit in verschillende uitlopers die eindigen in axon terminal (axonuiteinde):
kleine verdikking aan einde (eindvoetje)
o Membraan ligt dicht bij membraan van dendrieten van ontvangend neuron
o Gescheiden door synaptische spleet
Actiepotentiaal komt aan in axon terminal → opening Ca-kanalen en influx Ca-ionen →
synaptische vesikels met neurotransmitters fuseren met presynaptisch membraan →
neurotransmitters verspreiden over synaptische spleet en binden aan postsynaptische
receptoren
o Receptor exciterend effect: postsynaptisch ter hoogte van dendrieten influx Na-ionen = EPSP
o Receptor inhiberend effect: efflux K-ionen = IPSP
Ter hoogte cellichaam: opnieuw alle EPSPs en IPSPs opgeteld en al dan niet actiepotentiaal (indien
threshold bereikt)
Exciterend of inhiberend effect afhankelijk van zowel type receptor als neurotransmitter.
Exciterend: dichterbij actiepotentiaal door openen Na-kanalen.
Inhiberend: verder weg actiepotentiaal door openen K-kanalen.
Na binding aan receptor wordt neurotransmitter snel terug verwijderd:
o Heropname door presynaptisch neuron (herpakt in synaptische vesikels voor hergebruik of
intracellulair afgebroken)
o Afbraak door enzymen ter hoogte van postsynaptisch membraan (vb. AChE)
Central nervous system
Overview
o CZS beschermd door bot (ruggenmerg door vertebrae, hersenen door schedel)
o Ook meninges (hersenvliezen) rond ruggenmerg en hersenen
▪ Tussen hersenvliezen cerebrospinaal vocht (kussen als bescherming)
• Aangemaakt en opgeslagen in hersenventrikels
• Overschot opgenomen in cardiovasculair systeem (indien blokkage: opstapeling →
hydrocefalie bij jonge kinderen)
o Grijze en witte stof
▪ Grijs: cellichamen en korte ongemyeliniseerde axonen
▪ Wit: gemyeliniseerde axonen samen in bundels (tractus, tractii)
1. The spinal cord
,Ruggenmerg vertrekt vanuit holte in schedel (foramen magnum)
o Centraal kanaal in midden cerebrospinaal vocht (ook ruimtes tussen meninges)
o Spinale zenuwen vertrekken vanuit kleine holtes (intervertebral foramina)
o Tussenwervelschijven (fibrocartilage) scheiden individuele vertebrae
o Grijze en witte stof
▪ Grijze stof centraal, H-vorm: delen van sensorische, inter- en motorneuronen
• Dorsale hoorn van spinale zenuw: sensorisch (synaps met interneuron, cellichamen
interneuron)
• Ventrale hoorn van spinale zenuw: motorisch (cellichaam motorisch neuron)
▪ Witte stof rondom (anterieur motorische axonbundels, posterieur sensorische axonbundels)
• Dorsale wortel: afferent (cellichaam in ganglion dorsale wortel)
• Ventrale wortel: efferent (cellichaam in ventrale hoorn)
Veel banen kruisen mekaar doorheen ruggenmerg (links controleert rechts en
omgekeerd)
o Hier vinden reflexbogen plaats
o Poorttheorie: banen in ruggenmerg hebben poorten die toegang
pijnprikkels controleren (vb. endorfines blokkeren tijdelijk pijnprikkels
om naar brein te gaan, mogelijks ook tast – wrijven op pijnlijke plek)
o Beschadiging ruggenmerg: verlamming (geen vrijwillige controle
ledematen, geen waarneming)
▪ Ter hoogte thorax-regio: paraplegie (enkel onderste ledematen)
▪ Ter hoogte nekregio: quadriplegie (alle ledematen aangetast)
2. The brain: telencephalon/cerebrum
Telencefalon/cerebrum: grootste deel van het brein en communiceert
met/coördineert andere gebieden
o 2 hemisferen, gescheiden door longitudinale fissuur, communicatie via
corpus callosum (brug van zenuwbanen)
o Cerebrum: dikke plooien (gyrus, gyri) die worden gescheiden van elkaar
door groeven (sulcus, sulci)
▪ Sulci verdelen hersenen in 4 lobben
o 4 hersenlobben
▪ Frontaal: beweging, hogere cognitie en reukwaarneming
▪ Pariëtaal: somatische waarneming
▪ Temporaal: geluidswaarneming
▪ Occipitaal: visuele waarneming
Cerebrale cortex: dunne, complexe laag van grijze stof (cellichamen,
ongemyeliniseerde axonen)
o Overview: sensaties, doelgerichte bewegingen, processen onderliggend aan bewustzijn
▪ Motorische, sensorische en associatieve gebieden
o Verschillende gebieden
Primaire Frontale lob, net voor sulcus centralis
motorische cortex • Doelgerichte aansturingen voor skeletspieren
• Elk lichaamsdeel door specifiek deel gecontroleerd
o Voor fijne, precieze bewegingen een grotere oppervlakte (gezichts - en
handbewegingen) – slikken, speeksel, gezichtsexpressies…
o 2/3 van primaire motorische cortex voor dit soort bewegingen
Primaire Pariëtale lob, net achter sulcus centralis
somatosensorische • Sensorische informatie van huid en skeletspieren
cortex • Idem verdeling als bij PMC
, Andere sensorische Verschillende andere gebieden voor specifieke modaliteiten
cortices 1. Primaire smaakcortex: pariëtale lob, smaakwaarneming
2. Primaire auditorische cortex: temporale lob
3. Primaire olfactorische cortex: diep in frontale cortex
Associatieve Integratie en vastleggen herinneringen
gebieden 1. Premotorische cortex: initiëren en organiseren complexe bewegingen, info doorsturen
naar primaire motorische cortex en cerebellum (integratie)
2. Associatieve somatosensorische cortex: achter PSC: verwerking en analyse somatische
informatie
3. Visuele associatiecortex: associatie visuele info met opgeslagen informatie (vb.
objectherkenning)
4. Auditorische associatiecortex: idem maar dan met geluiden
5. Prefrontale cortex: associatiegebied in frontale cortex, ontvangt informatie andere
associatieve gebieden (meta) en plannen (gepaste) acties → redeneren, kritisch denken,
juiste gedraging selecteren…
Spraakgebieden Spreken kan dankzij 2 gespecialiseerde gebieden in L hemisfeer
1. Gebied van Wernicke (L temporale lob): begrip gesproken/geschreven taal → info
aan Broca
2. Gebied van Broca (L frontale lob): grammaticale bijsturing en
spraakinstructies doorgestuurd naar PMC
De rest van cerebrum bestaat uit witte stof.
3. The brain: basal nuclei in diencephalon
Diepe kernen hersenen uit grijze stof, enkele hiervan in diëncephalon (omringt derde ventrikel).
o Hypothalamus (vloer derde ventrikel): integratiecentrum met belangrijke rol homeostase (honger,
slaap, dorst, lichaamstemperatuur, waterbalans), controleert hypofyse (link tussen endocrien en ZS)
en communiceert met medulla oblongata (veel homeostatische functies)
o Thalamus (zijkant en dak derde ventrikel): ontvangt als eerste alle sensorische input (behalve reuk)
▪ Visuele en auditieve input via craniale zenuwen in thalamus: stuurt informatie door naar juiste
gebied in hersenen
▪ Betrokken bij arousal van cerebrum en hogere mentale functies (emotie en geheugen)
o Epifyse: scheidt melatonine af
4. The brain: cerebellum
Cerebellum onder occipitale kwab, gescheiden van hersenstam door vierde ventrikel.
o Vnl. witte stof met daarrond dunne grijze stof in complexe vouwen
o Sensorische input over huidige toestand van lichaamsdelen (ogen, oren, gewrichten, spieren) en
motorische output cerebrale cortex over wat de toestand zou moeten zijn
▪ Integreert deze twee soorten input en stuurt dan signalen via hersenstam naar skeletspieren
▪ Belangrijke rol evenwicht en balans houden, zorgen alle spieren vlot als geheel samenwerken
voor vlotte en complexe bewegingen
o Speelt rol in leren nieuwe motorische vaardigheden vb. piano spelen, baseball wegslaan…
5. The brain: the brain stem
Hersenstam omvat middenhersenen, pons en medulla oblongata – banen/tractii (bundels van axonen)
passeren hier
o Middenhersenen: doorgangsweg voor banen tussen cerebrum en ruggenmerg/cerebellum en
reflexcentra visuele, auditieve en tactiele stimuli
o Pons: brug voor banen tussen cerebellum en rest CZS
▪ Regulatie ademhaling
▪ Reflexcentra hoofdbewegingen als respons op visuele/auditieve stimuli
o Medulla oblongata: reflexcentra voor hartslag, ademhaling, bloeddruk, braken, hoesten, slikken…
, ▪ Samen met hypothalamus grootste deel homeostaseregulatie
Formatio reticularis: complex netwerk kernen en neuronen over hele lengte van de hersenstam. Belangrijke
component van reticular activation system (RAS).
Reticular activation system (RAS) – werkt nauw samen met thalamus
o Sensorische signalen sturen naar hogere gebieden en motorische signalen naar ruggenmerg
o Beïnvloedt alertheid brein
▪ Activeert (arousal) cerebrum via thalamus: alertheid (vb. plots alarm, lichtflits, koud water op
gezicht)
▪ Filteren onnodige stimuli (vb. TV op achtergrond tijdens studeren, examen afleggen en
krakende trap negeren…)
▪ Geïnactiveerd door deprivatie van stimuli
o Anesthetica werken hierop in, bij ernstige aantasting RAS mogelijks coma
Limbic system and higher mental functions
1. The limbic system: overview
Limbisch systeem integreert emoties met hogere mentale functies (redeneren, geheugen) in een geheel
o Evolutionair oud systeem met functioneel (anatomisch) verbonden structuren
o Leidt ertoe dat bepaalde activiteiten als leuk worden ervaren (seks, eten…), bij andere
sensaties/emoties een stressrespons
o Verbonden met en onderhevig aan frontale cortex: situatie herbeoordelen…en al dan niet emotionele
reactie inhiberen/uitvoeren
Belangrijke structuren:
o Amygdala: ervaringen een emotionele bijklank,
verantwoordelijk angst
• Kennis uit verleden (gestockeerd in
associatiegebieden) om huidige situatie te
beoordelen
• Fight-flight respons triggeren (angst)
• Verantwoordelijk emotioneel beladen herinneringen (vreesconditionering, associatie stimuli-
gevaar obv eerdere herinneringen)
o Hippocampus: rol in leren en geheugen
Brug PFC (waar herinneringen worden gebruikt) en sensorische associatiegebieden (waar
herinneringen worden opgeslagen)
• Gateway tijdens leerproces: bepaalt welke info opgeslagen en hoe deze geëncodeerd en
opgeslagen
• Communiceert met frontale cortex: herinneringen belangrijk deel van decision-making
processen
• Bij Alzheimerpatiënten significant kleiner
2. Memory and learning
Corticale gebieden werken samen met lagere gebieden (limbisch systeem) voor leren en geheugen
1. Kortetermijngeheugen: prefrontale gebieden (vb. telefoonnummer heel even onthouden)
2. Langetermijngeheugen: verschillende sensorische associatiegebieden doorheen cerebrale cortex
• Integrale niet te scheiden mix van semantisch (woorden, nummers, kennis…) en episodisch
(personen, events)
• Beelden in visuele associatiecortex, geuren in olfactorische associatiecortex…
3. Skill memory: alle cerebrale motorische gebieden onder bewustzijnsniveau (impliciet)