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Sumario Fármacos antiarrítmicos $7.99
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Sumario Fármacos antiarrítmicos
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  • 2n Medicina
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  • Universitat De Barcelona (UB)

Los fármacos antiarrítmicos son medicamentos diseñados para prevenir o tratar las arritmias cardíacas, trastornos en el ritmo del corazón. Clasificados en diferentes clases (I, II, III, IV) según su mecanismo de acción, estos fármacos actúan regulando la excitabilidad cardiaca y la conducc...

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Document informatie

  • 4 maart 2024
  • 21
  • 2023/2024
  • Samenvatting

Onderwerpen

  • fármacos
  • fármacos antiarrítmicos
  • antiarrítmicos
  • farmacologia
  • medicina

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  • Universitat de Barcelona (UB)
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38
Fármacos antiarrítmicos
J. Tamargo y C. Valenzuela



Los fármacos antiarrítmicos forman un grupo muy he- tre –80 y –90 mV y entre –55 y –45 mV en las células de
terogéneo de sustancias que se caracterizan por suprimir los nodos SA y AV. Cuando la célula cardíaca se despo-
o prevenir las alteraciones del ritmo cardíaco a concen- lariza hasta un determinado nivel, denominado potencial
traciones a las que no ejercen efectos adversos sobre el umbral, se produce una respuesta eléctrica a la que de-
latido sinusal normalmente propagado. En la actualidad, nominamos potencial de acción cardíaco. Atendiendo a
continúan siendo el tratamiento de elección en la mayo- la corriente responsable de su génesis, hablamos de po-
ría de los pacientes con arritmias, aunque diversas estra- tenciales de acción rápidos o Na+-dependientes (la co-
tegias eléctricas (desfibriladores, marcapasos y técnicas rriente que los desencadena es la corriente de entrada de
de ablación) y quirúrgicas pueden reemplazarlos en de- Na+, INa), y lentos o Ca2+-dependientes (la corriente que
terminados grupos de pacientes. Las alteraciones del los desencadena es la corriente de entrada de Ca2+ a tra-
ritmo cardíaco son el resultado de anomalías en: a) la vés de los canales de tipo L, ICa) (v. cap. 37). Las células
génesis del impulso cardíaco (alteraciones del automa- musculares auriculares y ventriculares, así como las del
tismo), y b) la secuencia de activación del miocardio (al- sistema especializado de conducción de His-Purkinje ge-
teraciones de la conducción o reentrada). Estas anomalías neran potenciales de acción rápidos, mientras que las cé-
del automatismo o de la conducción del impulso cardíaco lulas de los nodos SA y AV generan potenciales de ac-
pueden ser desencadenadas bien por cambios en los me- ción lentos.
canismos iónicos responsables de la génesis o el mante-
nimiento de los potenciales de acción cardíacos; bien por
1. Automatismo
alteraciones de tipo anatómico-funcional (p. ej., cardio-
patía isquémica, hipertrofia ventricular o fibrosis). En Aunque todas las células cardíacas son excitables y responden a los
estímulos eléctricos generando potenciales de acción y contrayéndose,
este capítulo se explicarán los conceptos básicos de la
algunas células además son capaces de autoexcitarse y generar de forma
electrofisiología cardíaca del miocardio sano y enfermo, espontánea potenciales de acción, es decir, exhiben actividad automá-
los mecanismos desencadenantes de las arritmias cardía- tica. En condiciones fisiológicas presentan actividad automática las cé-
cas y, por último, la farmacología de los agentes anti- lulas de los nodos SA y AV, los tractos internodales auriculares y el sis-
arrítmicos utilizados actualmente en la prevención y su- tema especializado de conducción de His-Purkinje, pero no las fibras
musculares auriculares y ventriculares. Los potenciales de acción ge-
presión de las arritmias cardíacas. nerados en estas estructuras presentan una fase 4 de lenta despolariza-
ción diastólica (fig. 38-1) que desplaza el nivel de potencial de mem-
brana hacia el nivel de potencial umbral y cuando éste se alcanza, se
I. ELECTROFISIOLOGÍA CARDÍACA genera un nuevo potencial de acción propagado. La frecuencia de dis-
NORMAL Y PATOLÓGICA paro de una célula automática depende del potencial diastólico máximo,
del nivel de potencial umbral y de la pendiente de la fase 4 de lenta des-
En condiciones fisiológicas, el impulso cardíaco nace polarización diastólica (fig. 38-1).
en el nodo sinoauricular (SA) que genera 60-90 poten-
ciales de acción por minuto. Desde allí, el impulso se pro- 2. Potencial de reposo de la célula cardíaca
paga a las aurículas, atraviesa el nodo auriculoventri-
cular (AV) y, mediante el sistema especializado de El potencial de reposo (Em) de la célula cardíaca está determinado
por la concentración de iones (Na+, K+ y Ca2+) a uno y otro lado de la
conducción de His-Purkinje, invade ambos ventrículos membrana, así como por su permeabilidad para cada ion. Los iones atra-
que responden a la onda de propagación contrayéndose viesan la membrana de la célula cardíaca por canales iónicos, cuyo poro
de forma sincrónica. La conducción del impulso por el hidrófilo se abre y se cierra en respuesta a cambios en el potencial de
nodo AV es un proceso lento que permite que la con- membrana de la célula (v. cap. 3).
tracción auricular participe en el proceso de llenado ven- En condiciones normales, las células musculares cardíacas presentan
un nivel de potencial de membrana de ~–85 mV, existiendo importan-
tricular antes que los ventrículos se contraigan. El po- tes diferencias de concentración de los distintos iones a ambos lados de
tencial de reposo de las células musculares auriculares y la membrana. Este gradiente de concentraciones se mantiene gracias a
ventriculares, y las del sistema de His-Purkinje oscila en- la actividad de distintas ATPasas, fundamentalmente la ATPasa Na+/K+-

649

,650 Farmacología humana

ción del potencial de membrana hacia valores positivos (de +20 a
+35 mV). Así pues, el proceso de activación de los canales de Na+ gene-
A B C
ra una corriente rápida de entrada de Na+ (INa), que da lugar a la fase 0
de los potenciales de acción cardíacos Na+-dependientes (fig. 38-2). De
este modo, la magnitud de la INa determina la amplitud, la velocidad
máxima de despolarización del potencial de acción y, por lo tanto, la
velocidad de conducción intracardíaca. La abertura de los canales de
–50 mV
Na+ es un proceso muy rápido (~1 mseg) tras el cual el canal pasa al es-
Fase 4
–65 mV tado inactivo que, al igual que el estado de reposo, no permite la en-
trada de iones Na+ a través de él. Sin embargo, una pequeña propor-
Potencial
umbral ción de los canales de Na+ continúa abriéndose durante cientos de
–75 mV milisegundos después de haber sido activados, generando una corriente
neta de entrada de Na+, que contribuirá al mantenimiento de la fase de
–85 mV
meseta del potencial de acción cardíaco (fig. 38-2).
Potencial diastólico máximo A continuación, tiene lugar la repolarización celular en la que se dis-
tinguen tres fases. La fase 1, de rápida repolarización, se debe a dos pro-
Fig 38-1. Representación esquemática de cómo los fármacos cesos independientes: a) la inactivación de los canales de Na+ y b) la
antiarrítmicos reducen el automatismo cardíaco: A) por redu- activación de una corriente transitoria de salida de K+ (ITO). La fase 2
cir la inclinación de la fase 4 de lenta despolarización diastólica; o fase de meseta es la más característica de los potenciales de acción
B) por desplazar el potencial umbral hacia valores menos ne- cardíacos que, a diferencia de los generados en células nerviosas, dura
unos 250 mseg. Esta fase es la resultante de un equilibrio muy fino en-
gativos, y C) por desplazar el potencial diastólico máximo ha-
tre: a) dos corrientes de entrada, de Na+ (INa) y de Ca2+ (ICa) y b) dos
cia valores más negativos. Como consecuencia de cualquiera de corrientes de salida de K+ (IKr e IKur) (fig. 38-2). Al final de la fase de
estos tres efectos, el siguiente potencial de acción aparecerá más meseta, los canales de Ca2+ se inactivan y la magnitud de las corrientes
tarde. de salida de K+ aumenta, lo que da lugar al comienzo de la fase 3 del
potencial de acción. Durante esta fase se produce una rápida y com-
pleta repolarización del potencial de membrana de la célula cardíaca
dependiente (v. caps. 3 y 35) y el intercambiador Na+-Ca2+ presentes en gracias a la activación de diversas corrientes iónicas de salida de K+ (IKr,
la membrana cardíaca (v. fig. 35-3). Los iones Na+ tenderán a penetrar IKs, IKur e IK1).
en el interior celular, mientras que los iones K+ tenderán a salir al espa- La fase 4 del potencial de acción se inicia una vez que el potencial
cio extracelular a favor de sus respectivos gradientes de concentración. de reposo de la célula alcanza de nuevo un valor de ~ –85 mV y finaliza
A niveles negativos de potencial de membrana (potencial normal de la al comienzo del siguiente potencial de acción. En células musculares
célula cardíaca en reposo), los canales de Na+ están cerrados y, por lo auriculares y ventriculares que no son automáticas, esta fase es isoeléc-
tanto, no permiten la entrada de iones Na+ al interior celular. Por el con-
trario, existe un canal iónico de K+ cuya activación genera una corriente
de salida de potasio denominada IK1 que, a potenciales de membrana
negativos, permanece en estado abierto y que, por lo tanto, es capaz de
sacar iones K+ al exterior celular. Para cada ion existe un nivel de po- Fase 1 Fase 2
tencial de membrana en que el flujo iónico generado en respuesta al gra- (ITO) (ICa, INa) (IKr, IKur)
diente eléctrico o de concentración es nulo. A este nivel de potencial de
membrana se le denomina potencial de inversión o potencial de equili- Na+ Ca2+ K+
brio (Eion) y puede ser calculado utilizando la ecuación de Nerst:

Co
Eion = – 61 3 log ——
Ci K+
0 mV
donde Co y Ci representan las concentraciones extracelulares e intra-
celulares del ion de que se trate. El potencial de equilibrio para el K+, Na+
asumiendo una Co de 4 mM y una Ci de 140 mM, es de –94 mV, valor Fase 3
K+ (IKs, IKr, IKur)
muy cercano al potencial de reposo normal de una célula cardíaca sana. Fase 0
De hecho, los cambios que predice esta ecuación para el valor teórico (INa)
del EK producidos por cambios en la [K+]o son muy similares a los que
se producen en el valor del potencial de reposo de la membrana tras
modificar la [K+]o, lo que indica que: a) la célula cardíaca en reposo es Fase 4
(IK1, If)
muy permeable al K+ (debido a la actividad de la corriente IK1) y b) la
concentración extracelular de K+ es el principal determinante del nivel –85 mV
de Em de la célula cardíaca. R


T
3. Potencial de acción cardíaco P

ECG
3.1. Potenciales de acción rápidos
o Na+-dependientes Q S

Cuando una célula cardíaca auricular, ventricular o del sistema de
His-Purkinje se despolariza por encima del valor del potencial umbral, Fig. 38-2. Fases del potencial de acción cardíaco Na+-depen-
los canales de Na+, que a niveles de Em negativos permanecían en re- diente y de las corrientes iónicas que lo generan. En la parte in-
poso, cambian su configuración hacia el estado abierto. Esto permite la ferior de la figura se muestra un registro de un electrocardio-
entrada de iones Na+ al interior celular y, por lo tanto, la despolariza- grama (ECG) coincidiendo con las fases del potencial de acción.

, 38. Fármacos antiarrítmicos 651

trica y, por lo tanto, el potencial de membrana se mantiene constante 100
4
durante el período comprendido entre el final de uno y el comienzo del
siguiente potencial de acción. Durante esta fase se restituyen las con- 3
centraciones iónicas a ambos lados de la membrana gracias a la activa- 80
ción de la ATPasa-Na+/K+ (3 Na+:2 K+) y del intercambiador Na+-Ca2+.
Sin embargo, las células de Purkinje presentan durante la fase 4 una
lenta despolarización que desplaza progresivamente el potencial de
60
membrana hacia el potencial umbral. Esta fase 4 de lenta despolariza- + 20




INa (%)
ción diastólica, característica de todas las células automáticas, es con- 34
2
secuencia de una corriente neta de entrada de cargas positivas hacia el 1 2
interior celular, aunque las corrientes iónicas implicadas no son del todo 40
conocidas y varían según el tejido cardíaco de que se trate (v. más ade-
– 50 PRA
lante) (figs. 38-1 y 38-2).
Las fases del potencial de acción cardíaco se corresponden con las 20
fases del electrocardiograma (ECG) (fig. 38-2). Así, la fase 0 de despo- PRE
– 90
larización del potencial de acción auricular se corresponde con la onda 1
P y la del músculo ventricular con el complejo QRS. El intervalo PR re-
0
fleja la velocidad de conducción por el nodo AV, el complejo QRS, la
velocidad de conducción intraventricular y el intervalo QT, la duración – 100 – 90 – 80 – 70 – 60 – 50
de la repolarización ventricular, es decir, la duración del potencial de Potencial de membrana (mV)
acción ventricular.
Fig. 38-3. Curva de inactivación de la INa. Al despolarizar el
potencial de membrana, la INa disminuye de forma progresiva
3.2. Potenciales de acción lentos y a –50 mV se encuentra totalmente inactivada. El período re-
o Ca2+-dependientes fractario absoluto (PRA) indica el momento en que el poten-
cial de membrana alcanza los –50 mV y los canales de Na+ em-
Las células de los nodos SA y AV presentan un potencial de reposo piezan a reactivarse. A medida que la célula se repolariza, se
de aproximadamente –45 mV. A este nivel de potencial de membrana, generan potenciales locales que no se conducen (1 y 2). Cuando
la INa está totalmente inactivada y, por lo tanto, la fase 0 de los poten- la repolarización alcanza el final de la fase 3, es posible generar
ciales de acción generados en las células de estas estructuras se debe a la
potenciales de acción propagados (3), denominándose período
entrada de Ca2+ al interior celular a través de canales de Ca2+ de tipo L.
La activación de la ICa es mucho más lenta que la activación de la INa,
refractario efectivo (PRE) al intervalo mínimo entre dos de es-
por lo que estos potenciales de acción presentan menor amplitud (70- tos potenciales. Cuando la célula se ha repolarizado por com-
80 mV) y se propagan muy lentamente (0,02-0,05 m/seg), lo que explica pleto, la INa se ha reactivado en su totalidad y es posible gene-
su denominación de potenciales de acción lentos. La fase 2 o de meseta rar un potencial de acción similar al control (4).
es debida a un equilibrio entre la inactivación ICa y la activación de la
IKr, y la fase 3 de rápida repolarización a la activación de la IKr. Los po-
tenciales de acción generados en células de los nodos SA y AV pre-
ción del impulso cardíaco en células que generan potenciales de acción
sentan una fase 4 de lenta despolarización diastólica que es debida a
lentos es bajo, ya que la velocidad de conducción de estos impulsos es
múltiples mecanismos iónicos. De hecho, participan en este proceso dos
mucho más lenta (0,05 m/seg) que la de conducción de impulsos cardía-
corrientes de entrada (ICa y la corriente marcapasos If), una corriente
cos en tejidos que generan potenciales de acción rápidos (1-4 m/seg).
de salida de K+ (IKr) y la actividad electrogénica del intercambiador
Por esta razón, en tejidos como el nodo AV es frecuente la aparición
Na+-Ca2+. El resultado final es un flujo de cargas positivas hacia el in-
de bloqueos de la conducción.
terior celular que despolariza de forma progresiva el potencial de mem-
brana hasta que éste llega al potencial umbral y se genera un nuevo po-
tencial de acción.
5. Refractariedad
Los canales de Na+ permanecen en estado de reposo durante la diás-
4. Propagación del impulso cardíaco tole (fase 4), se abren durante la fase 0 del potencial de acción y a con-
tinuación pasan al estado inactivo (que no permite la entrada de Na+)
El impulso generado en el nodo SA se propaga de forma electrotó- y permanecen en él hasta que la repolarización alcanza valores negati-
nica a las células excitables auriculares vecinas, desplazando su nivel de vos a –50 mV. Dado que el estado inactivo no permite la entrada de
potencial de membrana hasta el nivel de potencial umbral; cuando esto Na+, la aplicación de un estímulo durante las fases 1, 2 y comienzo de
sucede, se genera un nuevo potencial de acción que a su vez despolari- la fase 3 del potencial de acción cardíaco es incapaz de generar una res-
zará electrotónicamente las células vecinas hasta el nivel de potencial puesta propagada. A este período de tiempo, durante el cual la célula
umbral produciendo así la génesis de un nuevo potencial de acción y así cardíaca es incapaz de generar un potencial de acción y permanece inex-
sucesivamente a través de todo el tejido cardíaco. La capacidad del po- citable, se le denomina período refractario absoluto (fig. 38-3). Con-
tencial de acción propagado para desplazar el potencial de reposo de forme el potencial de membrana de la célula se repolariza entre –50 y
una célula adyacente hasta el potencial umbral y generar un nuevo po- –90 mV, cierta proporción de los canales de Na+ pasan del estado inac-
tencial de acción se denomina margen de seguridad. Cuanto mayor sea tivo al estado de reposo y, por lo tanto, la aplicación de un estímulo
la amplitud de la INa que genera el potencial de acción, mayor será la eléctrico es capaz de generar una respuesta propagada. La reactivación
velocidad de conducción con que éste se conduce por el miocardio y, es un proceso rápido (25 mseg), lo que explica por qué, incluso antes
por lo tanto, también será mayor el margen de seguridad de propaga- que la célula se haya repolarizado por completo, la INa alcanza ya una
ción del impulso cardíaco. Por el contrario, el margen de seguridad de amplitud suficiente como para generar una respuesta propagada. Esta
propagación del impulso será menor en todas aquellas situaciones en respuesta tendrá menor amplitud y se conducirá tanto más lentamente
las que la INa está parcialmente inhibida, como sucede tras la adminis- cuanto menor sea el tiempo transcurrido entre la aplicación del estí-
tración de fármacos capaces de disminuir la amplitud de la INa o en cé- mulo y el comienzo de la fase 0 del potencial de acción previo, ya que
lulas cuyo potencial de reposo está despolarizado parcialmente (p. ej., la reactivación de los canales de Na+ requiere: a) que el potencial de
durante la isquemia). Asimismo, el margen de seguridad de propaga- membrana se repolarice y b) un determinado tiempo para que el por-

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