Hoofdstuk 1: Ziekte
Ziekte
Gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme
Health is a state of complete physical, mental and social well-being
and not merely the absence of disease or infirmity.
Restitutio = herstel
Ad integrum = naar originele vorm
De epidemiologische triade
Verouderen
Enkele definities:
1) Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een progressief
toenemend risico voor ziekte en overlijden
2) Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische stress
niet overschrijden
3) Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Enkele fundamentele observaties bij veroudering
1) Progressief, intrinsiek, nadelig, en universeel proces
2) Chronische laaggradige inflammatie (steriele inflammatie), fibrose
3) Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen (bvb. beschadiging DNA, telomeren
dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
4) Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om weefsel
te herstellen of te vervangen
5) Cellulaire senescentie
Senescentie (cellular senescence)
Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
Op cellulair niveau:
o stop van de cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
o Verhoogde aanmaak van eiwitten
o Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
o Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
Senescente cellen geven eiwitten, bioactieve lipiden en andere factoren vrij die bijdragen aan ontsteking en
afbraak van omliggende weefsels. Het transplanteren van een klein aantal verouderde cellen rond
kniegewrichten bij jonge muizen leidt bijvoorbeeld tot gewrichtspijn en pathologische veranderingen die
sterk lijken op menselijke artrose.
1
, Autocriene signalen worden geproduceerd door signaalcellen te
signaleren die ook kunnen binden aan de ligand die vrijkomt. Dit
betekent dat de signaalcel en de doelcel dezelfde of een
soortgelijke cel kunnen zijn (het voorvoegsel auto- betekent zelf,
een herinnering dat de signaalcel een signaal naar zichzelf stuurt).
Signalen die lokaal werken tussen cellen die dicht bij elkaar liggen,
worden paracriene signalen genoemd. Paracriene signalen
bewegen door diffusie door de extracellulaire matrix.
Kenmerken van cellulaire veroudering. Cellulaire veroudering kan
worden veroorzaakt door meerdere genetische veranderingen die
worden veroorzaakt door oxidatieve stress, DNA- of
telomeerschade. Senescente cellen vertonen permanente
groeistilstand, verhoogde expressie van celcyclusremmers en
veranderingen in cellulaire structuren en eiwitexpressie.
Senescentie kan op autocriene wijze worden versterkt of via
paracriene mechanismen worden verspreid naar naburige
tumorcellen door de afgifte van senescentie-geassocieerd secretoir
fenotype (SASP) of senescentie-messaging secretoom (SMS).
Calcinotto A et al. Physiol Rev. 2019
Telomeren
Telomeren = “staarten” van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chromosomen
= onderhouden door telomerase enzyme (TE)
= telomeren lengte belangrijk voor replicatie en veroudering (Hayflick experimenten)
geimm. tumorcellen = telomeren van constante lengte
lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
Postieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
Telomer hypothese = TE = onderdrukt tijdens embryogenese telomer verkort
tot “Hayflick limiet”
Bepaalde cel begint haar leven met lengte telomeren, met toenemende celdeling wordt dit minder en minder op
bepaald ogenblik geen telomeren meer en celdaling stopt.Veroudering is een gevolg van toevallige
schade aan organen, cellulaire, subcellulaire structuren of aan genen of tgv van
onvoldoende functionaliteit van stam cellen
Veroudering is een gevolg van progressieve toevallige schade aan cellulaire en
subcellulaire structuren of aan genen of tgv. van onvoldoende functionaliteit
van stam cellen – EXAMEN!
Primaire hallmarks
Hallmarks Worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken
van cellulaire schade
Antagonistische hallmarks
Worden beschouwd als onderdeel van
compenserende of antagonistische reacties op de
schade. Deze reacties beperken aanvankelijk de
schade, maar worden uiteindelijk, als ze chronisch
zijn of verergeren, zelf schadelijk
Integratieve hallmarks
Integratieve kenmerken die het eindresultaat zijn
vd vorige 2 groepen kenmerken en uiteindelijk
verantwoordelijk zijn voor de functionele
achteruitgang die gepaard gaat met veroudering.
Stimuleren verscheidenheid aan DNA-schade (mutaties) reparatie
op versch manieren mog
Genomische instabiliteit - Reparatie van basisexcisie
- Homologe recombinatie
- Herstel van nucleotide-excisie
- Niet-homologe eindverbinding
Uitputting van telomeren
2
, - Reparatie van mismatches
- Reactieve zuurstofsoorten
- Translesiesynthese
- Controlepunt voor de spilassemblage
Veranderingen id methylering van DNA of acetylering en
Epigenetische methylering van histonen, ook van andere met chromatine
veranderingen geassocieerde eiwitten, kunnen epigenetische veranderingen
veroorzaken die bijdragen aan het verouderingsproces
Endogene en exogenen stress veroorzaakt ontvouwing van
eiwitten of dat ze
Verlies van proteostase
fout opgevouwen worden tijdens eiwitsynthese
neurodegeneratieve ziekte
Somatrof-AS: groeihormoon (GH) en insuline/insulinegroeifactor
Gedereguleerde detectie
1 (IGF-1) signaalroute zijn betrokken en de relatie ervan met
van voedingsstoffen
dieetbeperkingen en veroudering
Verstoord door met veroudering geassocieerde mtDNA-
mutaties, verminderde mitochondriogenese, destabilisatie vd
e--transportketen-complexen, veranderde mt dynamiek of
gebrekkige kwaliteitscontrole door mitofagie
Stresssignalen en defecte mt functie ROS onder bep
Mitochondriale disfunctie
drempel; inductie van overlevingssignalen om de cellulaire
homeostase te herstellen, maar op hogere of aanhoudende
niveaus: veroudering
Hormetische respons (mitohormese) zet adaptieve
compensatieproc. in gang
Jonge organismen: cellulaire veroudering voorkomt proliferatie
van beschadigde cellen bescherming tegen kanker en
bijgedrage aan weefselhomeostase
Cellulaire veroudering
Oude organismen: diepgaande schade en gebrekkige
verwijdering van verouderde cellen accumulatie schadelijke
effecten op weefselhomeostase die bijdragen aan veroudering
Uitputting van stamcellen. Gevolgen van de uitputting van
hematopoëtische stamcellen (HSC's), mesenchymale
Uitputting van stamcellen
stamcellen (MSC's), satellietcellen en darmepitheelstamcellen
(IESC's) worden geïllustreerd.
Veranderde intercellulaire Vb neuro-endocriende dysfunctie, inflammatie, …
communicatie
The Hallmarks of Aging (stamcelveroudering) (Examen!) – minstens 5 geven!
1) telomere attrition √
2) genomic instability
3) epigenetic alterations
4) loss of proteostasis
5) mitochondrial dysfunction
6) cellular senescence
7) stem cell exhaustion
8) altered intercellular communication
9) deregulated nutrient sensing
Welk mechanisme is ‘the driver”? – EXAMEN
Vrije radicalen veroorzaken oxidatieve stress
Oxidatie van basen in het DNA
kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
ook aan andere macromoleculen: eiwitten, lipiden
mitochondriaal DNA kwetsbaarder dan genomisch DNA
Hoe ontstaat oxidatieve stress? Intracellulaire oxidantia (1)
• vrije radicalen + andere zuurstof species
• ontstaan door splitsing van covalente bindingen
3
Ziekte
Gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme
Health is a state of complete physical, mental and social well-being
and not merely the absence of disease or infirmity.
Restitutio = herstel
Ad integrum = naar originele vorm
De epidemiologische triade
Verouderen
Enkele definities:
1) Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een progressief
toenemend risico voor ziekte en overlijden
2) Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische stress
niet overschrijden
3) Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
Enkele fundamentele observaties bij veroudering
1) Progressief, intrinsiek, nadelig, en universeel proces
2) Chronische laaggradige inflammatie (steriele inflammatie), fibrose
3) Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van cel organellen (bvb. beschadiging DNA, telomeren
dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie)
4) Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om weefsel
te herstellen of te vervangen
5) Cellulaire senescentie
Senescentie (cellular senescence)
Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
Op cellulair niveau:
o stop van de cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
o Verhoogde aanmaak van eiwitten
o Weerstand tegen geprogrammeerde celdood (apoptose)
o Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
Fenotype = genotype + dieet, lifestyle en omgeving
Senescente cellen geven eiwitten, bioactieve lipiden en andere factoren vrij die bijdragen aan ontsteking en
afbraak van omliggende weefsels. Het transplanteren van een klein aantal verouderde cellen rond
kniegewrichten bij jonge muizen leidt bijvoorbeeld tot gewrichtspijn en pathologische veranderingen die
sterk lijken op menselijke artrose.
1
, Autocriene signalen worden geproduceerd door signaalcellen te
signaleren die ook kunnen binden aan de ligand die vrijkomt. Dit
betekent dat de signaalcel en de doelcel dezelfde of een
soortgelijke cel kunnen zijn (het voorvoegsel auto- betekent zelf,
een herinnering dat de signaalcel een signaal naar zichzelf stuurt).
Signalen die lokaal werken tussen cellen die dicht bij elkaar liggen,
worden paracriene signalen genoemd. Paracriene signalen
bewegen door diffusie door de extracellulaire matrix.
Kenmerken van cellulaire veroudering. Cellulaire veroudering kan
worden veroorzaakt door meerdere genetische veranderingen die
worden veroorzaakt door oxidatieve stress, DNA- of
telomeerschade. Senescente cellen vertonen permanente
groeistilstand, verhoogde expressie van celcyclusremmers en
veranderingen in cellulaire structuren en eiwitexpressie.
Senescentie kan op autocriene wijze worden versterkt of via
paracriene mechanismen worden verspreid naar naburige
tumorcellen door de afgifte van senescentie-geassocieerd secretoir
fenotype (SASP) of senescentie-messaging secretoom (SMS).
Calcinotto A et al. Physiol Rev. 2019
Telomeren
Telomeren = “staarten” van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chromosomen
= onderhouden door telomerase enzyme (TE)
= telomeren lengte belangrijk voor replicatie en veroudering (Hayflick experimenten)
geimm. tumorcellen = telomeren van constante lengte
lengte van telomeren in stamcellen > somatische cellen
Postieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
Telomer hypothese = TE = onderdrukt tijdens embryogenese telomer verkort
tot “Hayflick limiet”
Bepaalde cel begint haar leven met lengte telomeren, met toenemende celdeling wordt dit minder en minder op
bepaald ogenblik geen telomeren meer en celdaling stopt.Veroudering is een gevolg van toevallige
schade aan organen, cellulaire, subcellulaire structuren of aan genen of tgv van
onvoldoende functionaliteit van stam cellen
Veroudering is een gevolg van progressieve toevallige schade aan cellulaire en
subcellulaire structuren of aan genen of tgv. van onvoldoende functionaliteit
van stam cellen – EXAMEN!
Primaire hallmarks
Hallmarks Worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken
van cellulaire schade
Antagonistische hallmarks
Worden beschouwd als onderdeel van
compenserende of antagonistische reacties op de
schade. Deze reacties beperken aanvankelijk de
schade, maar worden uiteindelijk, als ze chronisch
zijn of verergeren, zelf schadelijk
Integratieve hallmarks
Integratieve kenmerken die het eindresultaat zijn
vd vorige 2 groepen kenmerken en uiteindelijk
verantwoordelijk zijn voor de functionele
achteruitgang die gepaard gaat met veroudering.
Stimuleren verscheidenheid aan DNA-schade (mutaties) reparatie
op versch manieren mog
Genomische instabiliteit - Reparatie van basisexcisie
- Homologe recombinatie
- Herstel van nucleotide-excisie
- Niet-homologe eindverbinding
Uitputting van telomeren
2
, - Reparatie van mismatches
- Reactieve zuurstofsoorten
- Translesiesynthese
- Controlepunt voor de spilassemblage
Veranderingen id methylering van DNA of acetylering en
Epigenetische methylering van histonen, ook van andere met chromatine
veranderingen geassocieerde eiwitten, kunnen epigenetische veranderingen
veroorzaken die bijdragen aan het verouderingsproces
Endogene en exogenen stress veroorzaakt ontvouwing van
eiwitten of dat ze
Verlies van proteostase
fout opgevouwen worden tijdens eiwitsynthese
neurodegeneratieve ziekte
Somatrof-AS: groeihormoon (GH) en insuline/insulinegroeifactor
Gedereguleerde detectie
1 (IGF-1) signaalroute zijn betrokken en de relatie ervan met
van voedingsstoffen
dieetbeperkingen en veroudering
Verstoord door met veroudering geassocieerde mtDNA-
mutaties, verminderde mitochondriogenese, destabilisatie vd
e--transportketen-complexen, veranderde mt dynamiek of
gebrekkige kwaliteitscontrole door mitofagie
Stresssignalen en defecte mt functie ROS onder bep
Mitochondriale disfunctie
drempel; inductie van overlevingssignalen om de cellulaire
homeostase te herstellen, maar op hogere of aanhoudende
niveaus: veroudering
Hormetische respons (mitohormese) zet adaptieve
compensatieproc. in gang
Jonge organismen: cellulaire veroudering voorkomt proliferatie
van beschadigde cellen bescherming tegen kanker en
bijgedrage aan weefselhomeostase
Cellulaire veroudering
Oude organismen: diepgaande schade en gebrekkige
verwijdering van verouderde cellen accumulatie schadelijke
effecten op weefselhomeostase die bijdragen aan veroudering
Uitputting van stamcellen. Gevolgen van de uitputting van
hematopoëtische stamcellen (HSC's), mesenchymale
Uitputting van stamcellen
stamcellen (MSC's), satellietcellen en darmepitheelstamcellen
(IESC's) worden geïllustreerd.
Veranderde intercellulaire Vb neuro-endocriende dysfunctie, inflammatie, …
communicatie
The Hallmarks of Aging (stamcelveroudering) (Examen!) – minstens 5 geven!
1) telomere attrition √
2) genomic instability
3) epigenetic alterations
4) loss of proteostasis
5) mitochondrial dysfunction
6) cellular senescence
7) stem cell exhaustion
8) altered intercellular communication
9) deregulated nutrient sensing
Welk mechanisme is ‘the driver”? – EXAMEN
Vrije radicalen veroorzaken oxidatieve stress
Oxidatie van basen in het DNA
kwantitatief meest belangrijk mechanisme van oxidatieve stress
ook aan andere macromoleculen: eiwitten, lipiden
mitochondriaal DNA kwetsbaarder dan genomisch DNA
Hoe ontstaat oxidatieve stress? Intracellulaire oxidantia (1)
• vrije radicalen + andere zuurstof species
• ontstaan door splitsing van covalente bindingen
3
