Summary
samenvatting farmacologie - deel 5
- Course
- Institution
Samenvatting van Medica boek van farmacologie - deel 5 (prof. M. Casteels en J. De Hoon)
[Show more]
Seller
Followjadedenef
Content preview
Farmacologie 2023-3024J. De hoon & M. Casteels
DEEL 5: FARMACOTHERAPIE VAN INFLAMMATIE, ASTMA, ALLERGISCHE AANDOENINGEN,
DIABETES MELLITUS, OSTEOPOROSE, PALLIATIEVE EN TERMINALE ZORG, ONCOLOGISCHE
AANDOENINGEN EN GASTRO-INTESTINAAL STELSEL
INLEIDING: AUTACOÏDEN BIJ INFLAMMATIE EN ALLERGIE
Autacoïden = endogene stoffen die een belangrijke rol spelen in de normale celhomeostase en in
pathofysiologische processen als antwoord op weefselbeschadiging
® Het zijn “lokale” hormonen want door kort halfleven à effect enkel uitoefenen op plaats waar ze
worden afgescheiden:
o cel waardoor ze worden afgescheiden = autocriene effecten
o nabijgelegen cellen = paracriene effecten
Processen waarbij autacoïden een belangrijke rol spelen:
- ontstekingsprocessen
- allergische reacties
De autacoïden omvatten:
- neurotransmitters (bv. serotonine, histamine)
- peptiden (bv. bradykinine, angiotensine II, vasoactief intestinaal polypeptide of VIP)
- vetzuurderivaten (bv. prostanoïden en platelet activating factor of PAF)
- anorganische moleculen (bv. stikstofmonoxide of NO)
Autacoïden betrokken bij inflammatie = prostanoïden
BIOSYNTHESE EN FYSIOLOGIE VAN EICASONOÏDEN
Eicosanoïden = autacoïden gevormd door oxidatie van membraangebonden poly- onverzadigde vetzuren
Tot de eicosanoïden behoren:
- prostaglandines (PGs)
- leukotriënen (LTs)
- tromboxanen (TXs)
Ze zijn aanwezig in het dieren- en plantenrijk en vertonen een grote verscheidenheid aan biologische
activiteiten
Eicosanoïden zijn stoffen afgeleid van essentiële vetzuren die 20 C-atomen bevatten en 3, 4 of 5 dubbele
bindingen
® Arachidonzuur (5, 8, 11, 14 eicosatetraenoic acid, afgekort AA)
= belangrijkste precursor van eicosanoïden, wordt door fosfolipase A2 (PLA2) en diacylglycerol
lipase (DAG, in bloedplaatjes) vrijgesteld uit membraangebonden fosfolipiden
De biosynthese van eicosanoïden staat onder controle van diverse fysische, chemische en hormonale
invloeden à activiteit van PLA2 en/of diacylglycerol lipase rechtstreeks/onrechtstreeks beïnvloeden (via
toename van de intracellulaire calciumconcentratie)
Hydrolyse van membraangebonden fosfolipiden à vrijstelling van AA à na vrijstelling: AA kan via
verschillende metabole wegen biotransformatie ondergaan
1
,Bij inflammatie: belangrijke enzymen
- cyclo-oxygenase (1e stap in vorming van PGs en TXs uitgaande van AA)
- lipoxygenase (voor vorming van LTs)
BIOSYNTHESE VAN PROSTANOÏDEN: PROSTAGLANDINES EN TROMBOXANEN
PGs en TXs worden stapsgewijs gevormd door tussenkomst van microsomale enzymen
De naamgeving van prostaglandines (PGXn) is ivm aard en plaats van substituenten op de
cyclopentaanring (X) en het aantal dubbele bindingen (n)
Cyclo-oxygenase katalyseert achtereenvolgens:
- cyclo-oxygenatie (endoperoxide synthase) met vorming van PGG2
- peroxidatie met vorming van PGH2 uitgaande van AA
PGG2 en PGH2 zijn onstabiele intermediairen, die meteen verder worden omgezet tot:
1. PGI2 of prostacycline door tussenkomst van prostacycline synthase
2. TXA2 door thromboxane synthase dat onstabiel is en geïnactiveerd wordt tot het stabiele TXB2
3. PGE2, PGF2α en PGD2 door tussenkomst van verschillende isomerasen
Van het enzyme cyclo-oxygenase (COX) bestaan minstens twee iso-enzymen:
- COX-1 = constitutief enzyme dat tot expressie komt in de meeste organen en een belangrijke
functie vervult in de orgaan homeostase
- COX-2 = induceerbaar enzyme dat tot expressie komt door tussenkomst van cytokines (gevormd
ikv inflammatie) en lipopolysacchariden (LPS) + onder de controle staat van endogene
glucocorticoïden, komt tot expressie in cellen van het immuunsysteem en inflammatoire cellen
DE PROSTANOÏDEN EN HUN FYSIOLOGISCHE EFFECTEN
De diversiteit van (patho)fysiologische effecten van PGs berust op het bestaan van verschillende
receptoren aanwezig in verschillende weefsels
De 5 types PG-receptoren à genoemd naar PG waarvoor ze grootste affiniteit hebben (kleinste KD): DP,
FP, IP, TP en EP (verder onderverdeeld in 1, 2 en 3) receptoren
Al deze receptoren behoren tot de groep van GCPR en hebben cAMP als second messenger (↑ leidt tot
afname van intracellulair calcium en relaxaNe) of IP3/DAG/Ca↑
2
,Prostanoïden hebben een enorm groot aantal fysiologische effecten:
1. Cardiovasculair:
o Vooral PGE2 en PGI2 à (afhankelijk van vaatbed) potente vaatverwijding door relaxatie
van gladde spiercellen (arteriolair, capillair en post-capillair)
=> bloeddrukdaling en toegenomen orgaan perfusie
o Vooral PGI2 vrijgesteld door endotheelcellen, speelt belangrijke rol als tegengewicht van
vasoconstrictoren in regeling van vaattonus
o PGE2 en PGI2 spelen een fundamentele rol in het open houden van de ductus arteriosus
(ductus Botalli) in utero
o PGF2α en TXA2 bewerkstelligen vasoconstrictie en bloeddruktoename
2. Bloedplaatjes:
o PGI2 (remt) en TXA2 (stimuleert) hebben tegengestelde effecten op de
bloedplaatjesaggregatie
o Aggregatie induceert TXA2 vrijstelling door bloedplaatjes à plaatjesaggregatie versterkt
wordt als ze eenmaal op gang gekomen is
o PGI2 aangemaakt door gezond endotheel remt deze fysiologische cascade
3. Gastro-intestinaal:
o PGE2 en PGI2 oefenen een cytoprotectief effect uit op de maagmucosa door
- inhibitie van maagzuursecretie (anti-zuur productie effect)
- stimulatie van mucussecretie
- toegenomen mucosadoorbloeding via de vrijstelling van NO
o Beïnvloeden ook gastro-intestinale motiliteit
4. Renaal:
o PGE2 en PGI2 verhogen de renale doorbloeding door dilatatie van de afferente arteriolen
o Effecten zijn vooral prominent tijdens omstandigheden van verminderde
nierdoorbloeding zoals:
- verhoogde O.S. tonus
- angiotensine II vrijstelling
- om het even welke pathologische situatie van nierinsufficiëntie
Bijgevolg staan zout en waterexcretie onder PGE2 / PGI2 controle via veranderingen in de
renale perfusie
o TXA2 heeft tegengestelde effecten
5. Reproductie organen:
o Man: hoge concentratie PGs in semen doet een rol vermoeden in conceptie en fertiliteit
PGE2 via relaxatie van gladde spieren à erectie
o Vrouw: tijdens menstruatie: verhoogde uteriene productie van PGs à uteruscontracties
+ in verband gebracht met dysmenorroe en koliekpijnen
à toepassing: PGs gebruikt voor inductie van abortus
Bij bevalling: PGs rol in cervixrijping en onderhouden van uteruscontracties
=> cyclo-oxygenase inhibitie kan premature arbeid onderdrukken en leiden tot
ongewenst uitstel van arbeid bij een voldragen zwangerschap
(cave: wegens ongewenste effecten op ongeboren kind niet gebruikt voor tocolyse)
6. Luchtwegen:
o Bronchodilatatie door PGE2 en PGI2 vs bronchoconstrictie door PGF2α en TXA2
7. CZS:
o PGE2 verhoogt de lichaamstemperatuur
o PGE2 vorming gestimuleerd door IL-1 (= endogeen pyrogeen), vrijgesteld als cytokine bij
inflammatie
3
, PROSTAGLANDINES EN INFLAMMATIE
Tal van stimuli (mechanisch, warmte, hormonaal, bacterieën, ...) kunnen een inflammatoire reactie op
gang brengen
® Macroscopisch: oedeem, roodheid, warmte en pijn de typische kenmerken van inflammatie
Pathofysiologisch onderscheiden we:
- een acute fase: verhoogde capillaire permeabiliteit en vaatverwijding
- een subacute fase met infiltratie van leukocyten en macrofagen met als doel: toxisch agens
neutraliseren
- eventueel chronische (ongewenste) fase met fibrose
De acute fase = resultaat van vrijstelling van autacoïden (histamine, serotonine, bradykinine of BK, PGs,
LTs en neuropeptiden) tgv weefselbeschadiging
In subacute en chronische fase spelen tal andere mediatoren waaronder leukotriënen (als
chemotactische stof), PAF en cytokines zoals IL-1 en TNF (uit monocyten en macrofagen) belangrijke rol
IL-1 en TNF => koorts, anorexie, mobiliseren leukocyten, induceren cyclo-oxygenase en lipoxygenase,
induceren expressie van adhesie moleculen, activeren B- en T-cellen en de productie van cytokines
Wat is de rol van PGs in het ontstekingsproces?
1. Rubor, calor en tumor: oedeemvorming, toegenomen doorbloeding en warmte = resultaat van
vasodilatatie door PGE2 en PGI2
Toegenomen doorbloeding potentieert leukocyten infiltratie en verhoging van capillaire
permeabiliteit
2. Dolor: PGs potentiëren de gevoeligheid van afferente zenuwen voor BK en histamine met
hyperalgesie (= verhoogde pijngevoeligheid) tot gevolg
Nota:
Het grote aantal fysiologische effecten van PGs à synthetische analogen kennen klinische toepassingen
Misoprostol en alprostadil = PGE1 analogen, beschikbaar voor klinisch gebruik
- Misoprostol gebruikt als mucoprotectivum, maar ook voor oa behandeling van
postpartumbloedingen
- Alprostadil wordt enerzijds aangewend in urologie bij behandeling van erectiestoornissen,
anderzijds in neonatologie voor openhouden van ductus arteriosus
1. NIET-STEROÏDALE ANTI-INFLAMMATOIRE GENEESMIDDELEN
De meeste, beschikbare niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) remmen zowel
COX-1 als COX-2 activiteit en daarmee de synthese van PGs en TXs
Inhibitie COX-2 à vermoedelijk aan basis van analgetische, antipyretische en anti- inflammatoire effecten
Inhibitie COX-1 à vermoedelijk oorzaak van ongewenste effecten door interferentie met normale cel en
orgaan homeostase
1.1 CHEMIE VAN NSAIDs
NSAIDs vormen vanuit chemisch standpunt een heterogene groep verbindingen (meeste zwakke
organische zuren) met een gemeenschappelijk werkingsmechanisme
Aspirine (afgeleid van salicylzuur) = prototype NSAID (à aspirine-achtige geneesmiddelen)
Volgens hun chemische structuur onderscheidt men:
1. Salicylaten: acetylsalicylzuur (ASA), mesalazine en sulfasalazine
2. Para-aminofenol of aniline derivaten: paracetamol
3. Arylazijnzuurderivaten: aceclofenac, diclofenac, ketorolac
4
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller jadedenef. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $9.60. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
77764 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now