Dit document bevat enkele uitgewerkte voorbeeldvragen. Deze omvatten een deel van de cursus, maar niet alles dus kijk het zeker na. Deze vragen bevatten wel belangrijke informatie die zeker gekend moet zijn. Ik maak mijn samenvattingen niet al te lang zodat het nog een samenvatting blijft (en geen ...
1. Bespreek hoe een wild type oncogen omgezet kan worden tot transformerend oncogen. Geef bij elke
manier ook een voorbeeld.
- (punt)mutaties
Vb. mutaties in RAS: Eiwitten van de RAS-familie zijn sterk geconserveerd en hebben ook een GTP-ase activiteit (GTP
hydrolyseren tot GDP om RAS te inactiveren). Mutaties in RAS leiden tot een verlies van deze activiteit waardoor er meer
RAS actief is dat de celdeling zal aansturen. Het is dus continu actief en niet afhankelijk van de binding van een groeifactor
aan de receptor. RAS zal 3 verschillende pathways aansturen waar ook verschillende mutaties kunnen voorkomen. In de
RAF-MEK-ERK12 pathway is B-RAF gemuteerd in maligne melanomen. In de PI3K pathway wordt PI3K ge-overexpresseerd
in ovariumcarcinoom, AKT ge-overexpresseerd in lymfomen en coloncarcinomen en PTEN zal functieverlies ondergaan. Tot
slot zal RAS ook de Rho-RAC-GTPase pathway aansturen.
- Transcriptionele deregulatie: er treedt een translocatie op van een intact oncogen naar een actief
chromatinedomein. Hierdoor is het gen niet meer onderhevig aan normale transcriptionele
controle. Het komt namelijk onder controle van een andere promotor (meer actief) of enhancer.
Het gen wordt dus meer aangedreven.
Vb. burkittlymfoom is een agressieve tumor van mature B-cellen. In de tumor vinden we een overexpressie van CMYC ten
gevolge van een translocatie. CMYC is een oncogen dat belangrijk is bij het aandrijven van de celcyclus. Het gen komt onder
de controle van een promotor van Ig. Deze is sterk actief in B-lymfocyten waardoor het CMYC-gen continu wordt
overgeschreven. Dit zorgt voor veel meer CMYC-eiwit.
- Amplificatie: normaal hebben 2 exemplaren van een cellulair oncogen in het genoom. Door
amplificatie verkrijgen we extra kopieën van een gen. Deze coderen voor een normaal, structureel
intact oncogen maar het corresponderend RNA en het aantal proteïnen stijgt. Er zijn 2 genetische
mechanismen te onderscheiden. Amplificatie als ‘homogeneously staining region’ is een
verlenging van de betrokken chromosomale arm (het chromosoom is dus langer). Er is dus
multiple replicatie van een chromosomale regio waarin het oncogen ligt. Een 2 e mechanisme is
amplificatie als ‘double minutes’. Genamplificatie vindt plaats op multiple extra-chromosomale
partikels (‘double minutes’). Deze zijn cytogenetisch zichtbaar en repliceren onafhankelijk (ze
binden niet in het mitotisch spoelfiguur, maar worden random verdeeld over de dochtercellen
waardoor veel variatie optreedt). Vb. amplificatie van receptoren (vb. HER2/NEU-receptor bij borstcarcinomen) is
vaak voorkomend in humane tumoren. Het maakt de cel gevoeliger voor een lage concentratie aan ligand. Dit kan leiden
tot spontane dimerisatie en activering van de receptor in afwezigheid van ligand.
- Vorming van fusigenen, coderend voor fusieproteïnen met een abnormale, transformerende
activiteit: er vinden translocaties plaats in de “coding region” van genen. Hierdoor ontstaat er een
fusie van leesramen van betrokken genen. De gevormde proteïnen hebben een gewijzigde
biologische activiteit.
Vb. BCR-ABL1 eiwit bij chronische myeloïde leukemie: een abnormaal, constitutief actief tyrosinekinase leidt tot de
activering van onder andere RAS- en PI3K-pathways. Hierdoor stijgt de proliferatie en celoverleving en zal de adhesie en
migratie wijzigen. Dit eiwit is niet aanwezig in gezonde myeloïde cellen waardoor een doelgerichte behandeling met
imatinib mogelijk is. Dit is een competitieve inhibitor van ATP voor binding met BCR-ABL1 kinase. Het heeft een
indrukwekkende effectiviteit ten opzichte van traditionele therapie, maar slapende Ph-positieve stamcellen in het
beenmerg zijn er ongevoelig voor. Hieruit kan een recidief of progressie optreden.
2. Som de 10 hallmarks of cancer op (zonder uitleg!)
- Zelfvoorzienend in groeifactoren
- Ongevoelig voor groeiremmende signalen
- Vermijden van celdood
- Onbeperkte celdeling
- Inductie van angiogenese
- Activatie van invasie en metastasering
- Genomische instabiliteit
- Tumor-bevorderende inflammatie
- Herprogrammering van het energiemetabolisme
- Ontwijken van het immuunsysteem
, 3. Wat zijn de 4 laatste hallmarks of cancer? Bespreek.
- Fenotypische plasticiteit ontsluiten:
Normale differentiatie van een cel
Dedifferentiatie = het proces waarbij gedifferentieerde cellen, die al een specifieke functie
en vorm hebben aangenomen, terugkeren naar een minder gedifferentieerde staat. Dit
maakt de cellen vaak agressiever en moeilijker te behandelen, omdat ze ongecontroleerd
kunnen groeien en moeilijk te onderscheiden zijn van andere celtypen.
Geblokkeerde differentiatie = het proces waarbij cellen niet in staat zijn om volledig te
differentiëren tot hun eindstadium van ontwikkeling. Deze onvolledig gedifferentieerde
cellen kunnen zich sneller delen en bijdragen aan tumorvorming en -groei.
Transdifferentiatie = het proces waarbij een gedifferentieerde cel van het ene type verandert
in een cel van een ander type, zonder eerst naar een pluripotente stamcelstaat terug te
keren. Dit kan bijdragen aan de heterogeniteit van de tumor, waardoor deze resistenter
wordt tegen behandelingen en in staat is om in verschillende omgevingen te overleven.
- Epigenetische herprogrammering:
Bij tumoren treedt er hypermethylatie van DNA op. Dit gebeurt ter hoogte van de
promotoren van tumor supressor genen waardoor hun functie wordt onderdrukt.
Er treden ook histon modificaties op waardoor DNA losser of compacter wordt voor
transcriptie.
- Belang van het microbioom: Dit heeft een veelzijdige rol in kankerontwikkeling en -progressie. Het
kan ontstekingen bevorderen, de immuunrespons moduleren, metabole activiteiten beïnvloeden,
de respons op kankerbehandelingen veranderen en epigenetische veranderingen induceren.
- Senescente cellen: dit zijn levende cellen, maar ze zijn in een niet-proliferatieve staat
terechtgekomen. Hierdoor gaan ze niet meer delen. In eerste instantie is dit positief want de
tumorgroei wordt onderdrukt, maar ze gaan SASP factoren uitscheiden. Hierdoor kunnen de
omringende tumorcellen meer gaan prolifereren of invaderen in de ECM. Ook angiogenese kan
bevorderd worden.
4. Wat is kanker en geef 6 eigenschappen die zorgen voor de transformatie van een gewone cel naar
een kankercel.
Kanker is een complexe ziekte waarbij abnormale cellen ongecontroleerd groeien, zich delen en zich
verspreiden naar andere delen van het lichaam (= neoplasie). Deze abnormale groeiende cellen
kunnen gezond weefsel verdringen en schade veroorzaken aan nabijgelegen organen. De transformatie
van een normale cel naar een kankercel wordt meestal veroorzaakt door genetische veranderingen die
resulteren in verschillende eigenschappen die kenmerkend zijn voor kankercellen.
- Zelfvoorzienend in groeifactoren is het meest fundamentele kenmerk van kankercellen. Normale
cellen prolifereren onder invloed van groeifactoren. Kankercellen prolifereren vaak onafhankelijk
van groeifactoren door defecten in de signaaltransductie. Hierdoor hebben ze het vermogen om
continu te blijven prolifereren.
- Ongevoelig voor groeiremmende signalen waardoor geprogrammeerde beperkingen van
proliferatie omzeilt worden. Dit is vaak afhankelijk van tumorsupressorgenen zoals pRB en p53.
Deze gaan normaal de celdeling kunnen stopzetten wanneer er een mutatie optreedt. Het zijn dus
regulatoire circuits die beslissen of een cel prolifereert of, zo niet, senescentie en apoptose
activeert. Bij kankercellen bevatten deze tumorsupressorgenen zelf mutaties waardoor ze hun
werking verliezen.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller stressystudent. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.69. You're not tied to anything after your purchase.
