Farmacologie: geneesmiddelen en hun targets (J000500A)
Summary
GESLAAGD IN 1e ZIT (18/20). Samenvatting farmacologie: geneesmiddelen en hun targets
21 views 0 purchase
Course
Farmacologie: geneesmiddelen en hun targets (J000500A)
Institution
Universiteit Gent (UGent)
Dit document omvat een uitgebreide samenvatting die de slides combineert met wat de prof gezegd heeft in de les en de stukken uit het handboek die te kennen zijn.
7 Receptoren & transmembraansignalisatie................................................................ 184
7.1 Voorbeelden van verschillende types receptoren ......................................................... 185
7.1.1 intracellulaire receptor ............................................................................................................... 185
7.1.2 1ste type: acetylcholinereceptor (nicotinereceptor) ................................................................... 187
7.1.3 2e type: insulinereceptor ............................................................................................................ 188
7.1.4 3e type: noradrenalinereceptor .................................................................................................. 191
7.1.4.1 Algemeen schema vd singaalstransductie (niet?) ................................................................. 191
7.2 G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs) .................................................................. 193
7.2.1 structuur GPCRs ......................................................................................................................... 193
7.2.2 klassen van GPCRs ..................................................................................................................... 197
7.2.3 rol van G-proteïne als regulator van effectorsystemen ............................................................. 199
7.2.4 indeling van G-proteïnen ............................................................................................................ 204
7.2.5 arrestines (ß-arrestinen) ............................................................................................................ 205
7.2.6 heterodimere groepen ............................................................................................................... 205
7.3 “second messenger” systemen ..................................................................................... 206
7.3.1 cAMP systeem ............................................................................................................................ 206
7.3.2 cGMP systeem ............................................................................................................................ 209
7.3.2.1 Rol van cGMP in zichtproces .................................................................................................. 211
7.3.3 inositol systeem (niet) ................................................................................................................ 216
7.3.3.1 Ins(1,4,5)P3 receptor.............................................................................................................. 217
7.3.4 Ca2+ als intracellulaire messengerb ............................................................................................ 218
7.3.5 “biased” agonisme ..................................................................................................................... 221
7.3.6 functionele GPCR assays ............................................................................................................ 224
7.3.6.1 GTPgS bindingsassays (1)........................................................................................................ 225
7.3.6.2 Second messenger assays (2) ................................................................................................. 227
7.3.6.3 Gen reporter assays (3) .......................................................................................................... 229
3
,1 Inleiding tot enzymen, receptoren & effect van GM
1.1.1 ENZYMEN
niet?:
- Levende organismen: complexiteit enkelcellige protozoa " multicellulaire organismen (vb mens)
- Cellen v versch organismen: versch structuren & eigenschappen
• Prokaryote (bact) cel: geen celkern, gn mitoch, gn ontwikkeld ER
• Eukaryote (menselijke) cel: geen celwand (nodig vr bescherming proaryote cel)
- Cellen in organisme verschillen ook
- Cellen in hoger organisme: georganiseerd zodat cellen met gelijkaardige functie samen in
orgaan/ weefsel
- In alle cellen: chemische reacties
• Snelheid = gecontroleerd door natuurlijke katalysatoren, enzymen
• Enzymen = hoog MW moleculen (vnl prot) " katalyseren anabole & katabole reacties
§ Triviale naam: idee over reactie
§ Binnen (intracell) & buiten (extracell) cel
1.1.2 RECEPTOREN
- Activiteiten cellen coördineren: versch cellen in organisme moeten kunnen communiceren met
elkaar " via interactie met receptoren
• = vaak mbv kleinere moleculen
- 3 soorten chemische boodschappers:
1) Neurotransmitters:
• Chemische messengers, vrijgesteld uit zenuwuiteinden (neuron)
• Brengen signaal over naar volgende cel (ander neuron of vb gladde spiercel GI syst)
• Snel systeem
• Moleculen lokaal vrijgesteld
• Speciaal contact tss zenuwcel & “target” cel
• Werken op korte afstand (vrijgesteld in buurt v organen/receptoren)
• Vrijgesteld in hoge lokale concentraties (5.10-4 M)
zenuwuiteinde - synaps – receptoren – volgende cel
• vb: acetylcholine, epinefrine, dopamine
4
, 2) Hormonen:
• Geproduceerd door endocriene klieren & vrijgesteld in bloed
" kunnen small molecule GM die we oraal innemen beter
vgl met hormonen dan neurotransmitters want moeten via
bloed passeren
• Trager proces (want moeten via bloed getransporteerd w om targetorganen te bereiken)
• Getransporteerd via bloedstroom
• Werken op zeer grote afstand
• Zeer specifieke receptoren aanwezig
§ Want doorheen hele lichaam getransporteerd via bloed " moeten heel spec
zijn vr receptor (want komen er veel tegen)
§ <-> neurotransmitters: specificiteit minder belangr want vrijgegeven thv site of
action
• Werken bij lage concentraties (<10-8M) (ong 10nM)
• 2 types hormonen:
§ Wateroplosbare (peptide) hormonen
o Vb insuline
o Interageren met receptor in celmembraan "
hebben niet de fysicochemische eigenschappen om te diffunderen in
cel
o Respons gewoonlijk kort
§ WaterONoplosbare (steroïd) hormonen
o Vb testosteron
o Receptor gelokaliseerd binnenin cel " hebben juiste
eigenschappen om celmembraan te passeren
via diffusie
ð Hogere affiniteit & hoger specificiteit voor target receptoren
3) Lokale hormonen (niet?)
• Chemische signalen die werken in onmiddelijke omgeving
• Bereiken gewoonlijk eindorgaan via extracell vl
• Werken lokaal
• Snel geabsorbeerd of vernietigd
• Vb histamine uit mastcellen, prostaglandine E2
- Moleculen geven info door via interactie met receptoren op opp targetcel
- Reactie signaalmolecule (agonist/ neurotransmitter) met receptor "
conformatieverandering macromoleculaire receptor & mogelijks omliggende membraan (conf
verandering aan opp én binnenin)
è resultaat: (mebraangebonden) enzym in cel ge(de)activeerd / uitwisseling ionen tss intra- &
extracell omgeving (opening ionenkanaal)
- Agonist = product dat zelfde effect heeft als de natuurlijke molecule (neurotransmitter) "
veroorzaken zelfde cellulaire reacties
Membraangebonden enzymactivatie:
5
,- Binding ligand (agonist) " verandering conformatie receptor " actieve site (deel v receptor met
enzymatische activiteit gesloten " open)
1. Receptor niet bezet: actieve plaats gesloten " geen enzymatische activiteit
2. Boodschappermol bindt aan buitenkant receptor " conformatieverandering receptor "
enzymatisch gedeelte verandert => actieve plaats enzym toegankelijk => intracell werking
3. Substraat A omgezet nr product B " intracell veranderingen
- !! niet altijd sleutel-slot " vaak zoals hierboven: ligand & receptor veranderen conformatie
- Enzymactiviteit rechtstreeks gelinkt aan receptor: 1 geheel <-> meestal gecompliceerder (GPCRs)
- Activatie GPCR (G protein coupled receptor) " G prot w gerecruteerd nr geactiveerde receptor
" G prot activeren enzymen binnenin cel
1. Binding messenger op receptor " conformatieverandering intracell deel receptor
2. Conformatieverandering: niet rechtstreeks aan/uit " via G-prot (bolletjes) " receptoren =
G-prot gekoppeld
3. Activatie: binding G prot thv intracell zijde " door binding = verandering G prot
4. Ondergaat zelf conformatieverandering " dissociatie in 2 brokstukken
5. Brokstukken zelf: activatie enzymen (alfa-subeenheid kan binden aan enzym verankerd in
membraan)
6. Verandering conformatie enzym " activatie: inductie intracell veranderingen
è nettoresultaat = zelfde
è omweg via G-prot
6
,- Vb: noradrenaline & activatie adenylaatcyclase:
• Effect (enzymactiviteit) blijft doorgaan zolang receptor bezet is
§ Agonist niet op receptor: enzyme niet actief " ATP niet omgezet in cAMP
§ Agonist bindt aan receptor: enzyme actief " ATP => cAMP
§ Agonist lange tijd gebonden: enzymactiviteit verdwijnt weer
• cAMP: kan andere enzymatische reacties reguleren
Lock-gate mechanisme voor opening ionenkanalen
- Vb: acetylcholine & openen v ionenkanalen:
• Receptor gebonden met ionenkanaal
• Niet-gebonden (messenger): ionenkanaal gesloten
• Binding " ionenkanaal open " influx kationen in cel (volgens conc grad) " intracell
veranderingen
• Na sluiten kanaal: ionengrad hersteld door ionenpompen
• Effect kan herhaald w wnr agonist vrijgesteld is van receptor, systeem weer in originele
rusttoestand & agonist bindt weer aan receptor
• Struct ionenkanaal:
§ Ingebed in celmembraan
§ Interactie met fosfolipiden =
hydrofoob
§ Interactie met polaire
kationen/anionen = hydrofiel
7
,Hypothetische neurotransmitter en zijn receptor:
- 3 hoofdinteracties (tss boodschappermol & receptor bindingspl):
1) H-brug
2) VdW
3) Ionische binding
- Neurotransmitter: bindingsgroepen voor belangrijke interacties
• Benzeenring: voor VdW
• OH: voor H-brug
• Pos lading (amine): voor ionische binding " pos geladen (geprot) bij fysiologische pH
- Receptor: hydroxyl & carbonzuur in zijketens AZ
• OH (vb serine): H-brug
• pKa COOH ~ 5 " 100% COO- bij fysiologische pH (7,4)
- Ionische binding: interactie pos lading amine & neg lading carboxyl
- Receptor activeren: nood aan conformatieverandering " intracell effect
Induced fit:
- Eerst: groepen te ver voor goeie ionische interactie
- Conformationele verandering receptor (induced fit): groepen dichter " ionische interactie
Openen van de lock gate
- Binding aan receptor (gebonden aan ionenkanaal): ligand induceert conformatieverandering "
opening ionenkanaal
-
8
,‘echt’ voorbeeld conformatieverandering:
- Receptor kan ook ionkanaal vormen
- Prot: kn versch conformaties aannemenn
- Receptor in celmembraan:
• Intracell deel: ingebed in membraan
• Extracell deel: vormt bindingspl boodschappermol
- Brain switch
• Binding neurotransmitter (serotonine) aan tryptofaan residu (extracell deel, oranje) in
receptor " conformatieverandering die proline residu toelaat om trans-cis isomerizatie
te ondergaan
• Isomerizatie " shift locatie v alfa-helix die leucine bevat " deblokkeert ionenkanaal v
receptor (onderaan, bovenaanzicht)
• Open ionenkanaal " stroom over membraan & generatie elektrisch signaal
Spiegelbeeld van hypothetische neurotransmitter
- Spiegelbeeld: kan maar 2 interacties aangaan van de 3 " hydroxylgr verkeerd georiënteerd =>
geen interactie
- Minder affiniteit " slaagt vermoedelijk niet in activatie
- Enzymen = chiraal " leiden altijd tot stereochemisch zuivere bindingen
9
, Belang van grootte & vorm
- Kleine verandering aan ligand kan grote invloed hebben op binding
- Vb kleine methylgroep op N vervangen door propyl " molecule te groot voor bindingssite
- Structurele complementariteit nodig tss ligand & receptor !
Competiteve reversibele antagonist
- Alle nodige interacties zijn er al (vb pos lading al op juiste pl) " induceert geen
conformatieverandering " geen activatie receptor
- Eenvoudiger antagonist ontw: moet gwn goed binden " geen conformatieverandering
induceren
Partieel agonisme
- Induced fit = suboptimaal (in vgl met agonist)
- Partieel agonist kan op 2 manieren binden:
• Als agonist
• Als antagonist
- Verschillende receptoren met zelfde messenger :
• Agonist op ene subtype
• Antagonist op andere subtype
10
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller eloisevnn. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $16.99. You're not tied to anything after your purchase.
