Summary
Samenvatting Innovative Therapeutics
- Course
- Institution
Volledige samenvatting Innovative Therapeutics 2019/2020. Master Farmacie aan de Rijksuniveristeit in Groningen.
[Show more]
4 reviews
By: mirtheoudelansink • 4 year ago
By: frederikesimonis • 4 year ago
By: omaralhashimi • 5 year ago
By: ftotheafi • 5 year ago
Seller
Follow
Hennique
Reviews received
Content preview
Innovative TherapeuticsCollege 1A: Inleiding
Innovatieve geneesmiddelen zijn nieuwe geneesmiddelen. Wat is hier nieuw aan en mis met de oude?
- Grootste onderscheid: in plaats van kleine chemische moleculen grote moleculen, zoals biologicals.
- Volgens het CBG: een biologisch geneesmiddel of biological is een geneesmiddel waarvan de
werkzame stof vervaardigd is door of afkomstig is van een levend organisme.
o Antibiotica is een soort grensvlak. Deze behoren nog tot de oude geneesmiddelen, zijn vrij
lang bekend en geïsoleeerd uit schimmels
o Biologicals zijn vaak later ontwikkeld en van andere oorsprong.
We kennen verschillende biologicals
- Suppletie van eigen lichaamshormonen en eiwitten wanneer alles niet goed werkt.
o Bloeddervaten (bloeddonor), bloed, componenten.
- Vaccins/allergene extracten: vaak biologisch dood materiaal waartegen je een immuunrespons wekt.
- Recombinate eiwitten of antilichamen: deze worden genetisch geïsoleerd via DNA en laten we in een
ander organisme produceren
- Xenotransplantatie: hart uit een varken wordt bij een mens geïmplanteerd.
- Gentherapie: genen of genetisch materiaal wordt in mensen gebracht.
Waar komen ze vandaan? elk organisme dat leeft kan biologicals maken
- Zoogdiercellen: veel worden hier in gemaakt
- Planten: eukaryoten en kunnen goed eiwitten maken
- Mens: bron van bepaalde zoals bloeddonoren of urine van zwangere vrouwen met hormonen
- Bacteriën en gist
- Transgene dieren: grotere dieren zoals geiten/koeien/varkens. Vaak oorsprong van veel biologicals.
o Difterie was niet goed te behandelen, doordat ons lichaam geen goede immuun respons had.
Men maakte gebruik van maarden, aangezien ze antistoffen maken tegen de toxines
die vrij komen bij een difterie infectie. Deze kunnen dan worden geïsoleerd en aan
patiënten worden gegeven. = het begin.
o Bekender voorbeeld is insuline, het eerste therapeutisch eiwit.
Insuline werd ontdekt in de hond, waarbij de eilandjes van langerhans werden
verwijderd, dus er werd geen insuline aangemaakt. De suikerhuishouding
veranderde toen namelijk. Dus in de eilandjes zat insuline, wat werd geïsoleerd.
Insuline is nu veel anders dan vroeger.
Vroeger: isolatie uit varkens, dit insuline lijkt vrij veel op menselijk insuline,
maar kan allergie veroorzaken.
Later: meerdere derivaten zodat je geen afweerreactie krijgt
Tegenwoordig: veel insuline gemaakt door recmoinbate technieken. Het
menselijk gen wordt geïsoleerd en ingebracht in een bacterie.
- Baculovirus (insect cellen).
Klassificering van biologicals
Biologicals kunnen we onderverdelen in klassen op basis van functie en toepassing
- Groep 1: enzymatische of regulerende activiteit van zichzelf
o Vervanging of aanvulling wanneer iemand het niet heeft.
o Signaal verhogen
o Nieuwe functie of activiteit
- Groep 2: targetting en selectief voor receptor/weefsel, zoals monoklinale antistioffen.
o Verstorng interactie
o Afleveren van een payload
- Groep 3: vaccins, gemaakt door recombinate technieken waarbij je een eiwit produceert of dood
materiaal.
o Bescherming
o Auto-immuunziekte
o Kanker.
- Groep 4: diagnosticum -> diagnose stellen of bijv. iemand genoeg insuline aanmaakt.
,Innovative Therapeutics
Biolgocials vs kleine moleculen
Het verschil tussen biologicals/innovatieve geneesmiddelen en oude geneesmiddelen zit in de grote
- De oude geneesmiddelen komen voor een deel uit de natuur of worden chemisch geproduceerd
o Dit zijn vaak kleine moleculen met een molecuulgewicht van max. 1000 dalton
o Een voordeel van chemische productie is dat je het chemisch kan karakteriseren.
Bij een biologisch gemaakt middel is vaak niet elk molecuul hetzelfde.
- Tussenvorm is bijvoorbeeld insuline en is een klein eiwit met een grootte van 6000 dalton.
o Het wordt wel een biological genoemd om twee redenen:
Afkomstig van levend wezen
het kan niet chemisch worden gemaakt -> te ingewikkeld en duur.
- Groeihormonen, en bijv. EPO zijn voorbeelden van grotere moleculen tussen 20-30.000 dalton.
o Geen chemische productie
o Vaak diverse ingewikkelde 3D structuren met een bepaalde vouwing om functioneel te zijn.
Veel eigenschappen van eiwitten en posttranslationele modificaties bij de productie
van eiwitten zoals sulfatering etc. zijn belangrijk voor de functionaliteit
- Monoclonale antilichamen -> immunoglobulines zijn +/- 150.000 dalton
Veel grote moleculen kunnen niiet chemisch worden gemaakt.
Voordelen biologicals
1. Ze hebben een specifieke functies en werking
o Vorm van eiwit wat we zelf bij ons dragen -> goed voorspellen wat het doet in ons lichaam.
o Bij een chemisch structuur moet je afwachten wat het in patiënten doet.
2. Minder kans op bijwerkingen, omdat ze zijn ontworpen voor ons lichaam.
3. Goed getolereerd: minder immunogeniciteit.
4. Ontwikkeling van idee tot geneesmiddel is sneller en FDA goedkeuring is sneller.
o Complicatie is wel dat als je via het oude traject een geneesmiddel op de markt brengt, je
allemaal studies moet doen zoals toxiciteit. Bij een biological is dit traject vaak moelijker,
want ze hebben vaak een smalle therapeutische werking en met een overdosering zie je snel
gekke dingen, omdat dit normaal niet zo voorkomt. Daardoor is toxicologie niet erg relevant.
5. IP = patent aanvragen om het geneesmiddel alleen te verkopen als fabrikant.
Toename biologicals
De biologicals laten in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen een toename zien t.o.v. oude middelen.
- Dit geld voor zowel in aantal voorschrifjten als de omzet.
o De biologcials zijn vaak veel duurder dan nieuwe geneesmiddelen.
Daardoor vaak een indicatie voor ernstige ziektes.
- Waar kijken we naar bij innovatieve geneesmiddelen?
o Naar de biologicals
o Hoe worden ze gemaakt en waar komen ze vandaan?
o Recombinante technieken
o Eigenschappen?
Vaak intraveneus of subcutane toediening en koud bewaren als oplossing.
o Biosimilars en regelgeving -> iemand maakt geneesmiddel en ander maakt het na
o Personalised medicine -> is het mogelijk mensen beter individueel te behandelen?
ATMPS= advanced therapy medicinal product.
- Gentherapie producten -> hoeven niet altijd biologicals te zijn, maar ook DNA/RNA
- Somatische cellen -> cellen die als geneesmiddel worden gebruikt, zoals beenmergtransplantatie.
- Tissue enginereerd products -> bijv. hoornvlies geproduceerd in een laboratorium op basis van
biologisch materiaal
- Vaak gecombineerde ATPMS -> somatische cellen die genetisch veranderd zijn.
Soms worden deze therapieën gecombineerd met een toedieningsvorm
De kennis van de apotheker neemt steeds meer toe -> we moeten steeds meer leren
- Er komen steeds meer geneesmiddelen bij en de complexicteit neemt toe
o Meer modificaties, andere afgiftepatroon
,Innovative Therapeutics
o 1980: eerste biologicals, vooral immuunsysteem gerelateerd zoals interferonen
o 1990: nanomedicijnen
o 2005: biosimilars, generieken van biologicals.
o Hierna kwamen de cel-gen en weefseltherapieën
o Tegenwoordig meer nanosimilars –> liposomen nagemaakt door andere bedrijven.
College 1B: Genomics
Chromosomen bestaan uit DNA, daarop zitten genen en deze zorgen voor het maken van eiwitten.
- Een gen is de fundamentele fysieke en functionele eenheid van erfelijkheid.
o Het is een eenheid die een eigenschap overerft
- Genen zijn gemaakt uit DNA en fungeren als instructie voor het maken van eiwitten.
o Het bevat ook een instructie over wanneer een eiwit wel/niet moet worden gemaakt in
bepaalde cellen.
o Het DNA waaruit het gen bestaat, bestaat uit 4 letters A, G C en T en zit in de chromosomen
o Als een eiwit moet worden gemaakt wordt mRNA gemaakt uit het DNA = transcriptie.
In RNA zit geen T maar U
Ook is het suiker anders
RNA= ribose en DNA = deoxyribose.
o Er vindt een splicing plaats waarbij de exonen alleen overblijven.
o Het mRNA is dan gevormd en gaat vanuit de kern naar het cytoplasma.
o Elke drie letters, een codon, wordt omgezet in een aminozuur = translatie.
o Vervolgens wordt het eiwit hier geprocessed, door verschillende modificaties
o Dit leidt tot de vorming van een actief eiwit.
Het eiwit heeft altijd een voorbedachte rade om actief te blijven. Dit kan een aantal
dagen of weken zelfs duren. Daarnaast weten de eiwitten ook waar ze moeten
blijven en naar toe moeten en wat dus de functie is.
In mensen variëren genen in grootte vanuit een paar honderd DNA basen tot 2 miljoen.
- De Human Genome Project heeft geschat dat mensen tussen de 20.000 en 25.000 genen hebben.
Hiermee kunnen wel 100,000 eiwitten worden gemaakt
- Dit komt omdat genen op een andere manier tot expressie kunnen komen
o Het RNA is niet altijd hetzelfde. Alleen de exonen blijven door splicen over en in dit proces
kunnen verschillende varianten worden meegenomen wat zorgt voor andere eiwitten.
Wanneer je een ander nucleotide hebt, krijg je dus een ander eiwit met een andere functie.
- Bijv. bij sicle cell ziekte is er een mutant aanwezig in het gen voor hemoglobine-> het hemoglobine zal
dan verschillen en wordt anders gevouwen.
- We hebben zowel de genen van de vader als moeder
o Wanneer je beide genen fout zijn -> al het hemoglobuline is fout.
Van DNA sequentie naar therapeutisch eiewit.
Wij maken allemaal niet 100% hetzelfde insuline aan.
- Variant 1 is het wildtype wat het vaakste voorkomt
o Het opschrijven van een DNA reeks met nucleotiden gaat van 5’ naar 3’
o Vervolgens kun je dit omschrijven naar de eiwit reeks met de aanwezige aminozuren.
Dit is op te schrijven als insulin preproprotein
Preproprotein is nog niet het echte eiwit, maar de voorloper
o Bij insuline zijn er verschillende delen aanwezig:
Signaalpeptide van de eerste aminozuren aanwezig. Deze zorgt voor transport naar
het ER en golgi, waardoor het eiwit naar buiten kant. Het heet daarom preprotein.
Een beta keten en een alfa keten met daartussen een een stuk dat nog moet worden
verwijderd voor een functioneel insuline. Het moet worden geprocessed.
o De alfa keten kent ook cysteïine moleculen. Deze aminozuren bevatten zwavel en deze
kunnen disulfide bruggen vormen
De alfa keten heeft zelf één interne brug
Er zijn er ook 2 aanwezig tussen de alfa en beta keten.
, Innovative Therapeutics
o Dit is belangrijk want veel eiwitten hebben een bijzondere 3D structuur en moeten
geprocessed worden voor ze werken. Dit heeft consequenties voor de productie.
Het vormen van bijv. disulfide bruggen en wegknippen van het stuk tussen de alfa en
beta is bijna niet mogelijk in bacteriën
Zou je alleen het gen in brengen dan worden alle aminozuren goed aan elkaar
geplakt, maar het eiwit is niet functioneel.
o Er is veel homologie in de eiwitten tussen het varken en de rund en het mens.
Ook de plek van de disulfide bruggen en processing is identiek.
Daarom is het vaak werkzaam in mensen.
Hoe kunnen we nu menselijk insuline maken?
- We hebben het gen en weten hoe het eiwit eruit ziet.
- We kunnen het dus modificeren om het tot een werkzaam eiwit te maken
o We beginnen met het insuline gen en isoleren dit uit een menselijke cel.
Het wordt gemaakt in de pancreas, maar zit ook niet-actief in de huid.
Praktisch is het om het actief uit de pancreas te halen, dan kun je RNA isoleren
Dit is praktischer want de intronen zijn dan al verwijderd.
o Dit RNA wordt omgezet in DNA, wat stabieler en praktischer is
o Recombinatie technieken: we zetten het gen vervolgens in een plasmide en brengen dit in de
bacterie. We kunnen dan twee dingen doen.
We kunnen zorgen dat de bacterie het eiwit maakt
We zorgen dat de bacterie veel DNA maakt
Dit DNA kan dan worden aangebracht in menselijke/zoogdier cellen en
daarna het eiwit te produceren. Dit eiwit kunnen we dan isoleren.
- Omdat insuline keten A en B heeft moet je keten A en B apart in een bacterie cel maken en door
chemische processen de disulfide bruggen te maken.
Glycosuleren
Glycoserling is een modificatie en het aanbrengen van suikergroepen op eiwitten
- Deze suikergroepen kunnen N-gelinkt of O-gelinkt zijn
o Asparaginezuur is N-gelinkt
o Serine is O-gelinkt
- Belangrijk voor functionaliteit en stabiliteit van eiwitten.
- Zoogdieren -> kunnen goed glycosyleren.
o Twee veel gebruikte cellen zijn CHO of HEK293 = embrioneale niercellen.
o Voordeel is dat ze dus de modificaties kunnen en we weten wat ze kunnen.
o Nadeel is dat het medium vaak duurder is en minder groeien.
- Prokaryoten -> bijv. E-coli kunnen niet glycosyleren.
o Niet geschikt voor het maken van immunogolbulines
o Alleen hele simpele eiwitten, weinig postmodificaties -> wel hoge opbrengst.
- Gist -> iets moelijker te manipuleren dan een bacterie -> meer voedingsstoffen nodig.
o Kan wel posstranslationele modificaties zoals glycosylering doen -> vaak wel iets anders
Soms kan dit geen kwaad, maar niet altijd.
Genomics
Met de kennis over het genoom en eiwitproducties kunnen we steeds beter gebruik maken van deze
technieken om geneesmiddelen te maken die specifiek zijn voor een verandering.
- Geneesmiddelen op basis van DNA
- Geneesmiddelen ontwikkelen omdat we zien wat de genetische afwijkingen zijn, in welk eiwit het zit
en op basis hiervan een therapie te ontwikkelen.
o Genomics = identificeren van gen functie in ziekte.
o Transcriptomics = RNA niveau
o Proteomics = eiwit niveau
- Technieken gebruiken m een bio marker te ontdekken die een ziekte kan voorspellen.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller Hennique. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $6.95. You're not tied to anything after your purchase.
Can Stuvia be trusted?
4.6 stars on Google & Trustpilot (+1000 reviews)
53022 documents were sold in the last 30 days
Founded in 2010, the go-to place to buy study notes for 14 years now