Deel 1: Inleiding tot farmacologie en concepten
Farmacologie = de studie van GM, Dit omvat: geschiedenis, oorsprong, fysiochemische eigenschappen,
werkingsmechanisme, kinetiek en gebruik van GM.
Farmacologie = de wetenschap die interactie tussen levende organismen en chemische verbindingen
onderzoekt.
Er wordt een onderscheid gemaakt tussen experimentele of preklinische farmacologie en klinische (humane)
farmacologie.
- Klinische farmacologie = de wetenschappelijke studie van GM bij mensen en omvat onderzoek en
ontwikkeling van nieuwe GM bij gezonde vrijwilligers en patiënten, evenals (de studie van) het gebruik van
bestaande GM.
- Farmacotherapie = het deel van de klinische farmacologie dat zich bezighoudt met het dagelijks en
oordeelkundig gebruik van GM voor preventie, behandeling of diagnose.
-
In een therapeutische setting kunnen GM worden gebruikt voor:
• causale
• profylactische
• symptomatische
• substitutietherapie
Ondanks de beste bedoelingen van de arts en apotheker, veroorzaken GM vaak bijwerkingen en iatrogene
ziekten. Dit illustreert de dunne lijn tussen farmacologie en toxicologie: de studie van gifstoffen of de ongewenste
effecten van GM.
- Farmacodynamiek = effecten van het geneesmiddel op het lichaam.
- Farmacokinetiek = effecten van het lichaam op het geneesmiddel (bijvoorbeeld hoe het lichaam de
concentratie van het GM beïnvloedt).
Absorptie: transport van GM door biologische membranen
→ Dit gebeurt niet bij IV toediening!
A (Absorptie)= is de fase waarin een GM het lichaam binnendringt en de bloedbaan bereikt, bijvoorbeeld via
orale inname of intraveneuze toediening. Hierbij stijgt de bloedconcentratie van het middel geleidelijk. De
meeste medicijnen worden oraal ingenomen of ingespoten. Bij orale inname gebeurt dit vaak op een lege maag,
met standaard 240 mL water om het medicijn door te slikken.
1. Oraal medicijngebruik:
- Toedieningsvorm: via de mond (tablet of capsule).
- Voorwaarde: op een lege maag. → voor gestandaardiseerd onderzoek, pH stijgt bij eten dus dan verandert
oplosbaarh.
- Reden: meest patiëntvriendelijke en meest gebruikte vorm van farmacotherapie
Waarom mag je niet kauwen op tabletten?
1)Weinig stabiel: molecule (actieve stof) wordt snel afgebroken. Kauwen versnelt dit proces. Voorkomen dat
actieve stof te vroeg afgebroken wordt
2)Lokaal toxische effecten: toxisch voor mucose van slokdarm/maag
2. Proces van medicijnreis door het lichaam:
- Belangrijkheid van absorptie: processen vanaf orale inname tot vasculair compartiment.
- Beperking: niet van toepassing op intraveneus toegediende medicijnen.
3. Toepasbaarheid van principes:
- Transport over barrières: essentieel bij extravasculaire inname (bijv. dermaal, subcutaan, intramusculair).
- Doel: bereiken van het vasculaire compartiment en systemische effecten veroorzaken.
4. Farmaceutische fase na orale - Farmaceutische fase:
inname: - Vrijgave van het actieve farmaceutische ingrediënt (API) in de maag.
- Stap 1: passage door de slokdarm. - Tablet uiteenvallen en oplossing van de verbinding in maagvloeistof.
- Stap 2: aankomst in de maag. - Uitzondering: bruistabletten lossen op buiten het lichaam, wat de werking versnelt.
5. Gastro-intestinaal transport:
- Longitudinaal transport: door peristaltiek.
- Axiaal transport: door diffusie.
1
,6. Opnameproces:
- Plaats: proximale dunne darm (twaalfvingerige darm en jejunum).
- Maagrol: portaal dat snelheid van opname beïnvloedt.
- Impact op effectiviteit: indirecte invloed op snelheid van GM-werking.
Mechanismen met betrekking tot de opname van stoffen door biologische membranen
Paracellulair transport
Paracellulair transport = is de opname van stoffen via poriën tussen cellen (enterocyten). Het draagt beperkt bij
aan de totale opname van GM en betreft vooral kleine, goed wateroplosbare verbindingen.
Transcellulair transport
Transcellulair transport = het transport van stoffen door hecelmembraan en is kwantitatief gezien de
belangrijkste route voor de opname van verbindingen door het darmslijmvlies. Verschillende soorten
transcellulair transport zijn:
Passieve diffusie
a) Passieve diffusie: transport waarbij de concentratiegradiënt (hoog naar laag) als drijvende kracht wordt
gebruikt. De diffusiesnelheid (d.w.z. flux, J) of het aantal deeltjes dat per tijdseenheid over een membraan
wordt getransporteerd, wordt beschreven door de diffusiewet van Fick:
J = dS/dt = D . (A/d) . P . (C0-Ci) met: D = diffusieconstante; A= oppervlakte; d= dikte van het membraan;
P=verdelingscoëfficiënt.
1. Passieve diffusie en celmembranen
GM moeten celmembranen passeren, die uit een lipofiele fosfolipidenlaag bestaan. Via passieve diffusie bewegen
ze van hoge naar lage concentratie, zonder energieverbruik. Vetoplosbare stoffen diffunderen makkelijker door
de lipidenlaag, terwijl hydrofiele moleculen moeite hebben met deze barrière.
2. Partitiecoëfficiënt (P)
- De partitiecoëfficiënt (P)= een maat voor de vetoplosbaarheid van een GM en de mate waarin het zich verdeelt
tussen een lipofiele (vetachtige) en een hydrofiele (waterige) fase.
- GM moeten van een hydrofiele omgeving (buiten de cel) naar een lipofiele omgeving (binnen de cel, door het
celmembraan) kunnen bewegen. Als een molecuul niet vetoplosbaar is, zal het moeilijk door de membraan
komen.
3. Bepaling van de partitiecoëfficiënt
De P-waarde van een GM wordt bepaald door het in water (hydrofiel) en een lipofiel medium zoals octanol te
verdelen. Het GM wordt in beide fasen geschud en de concentratieverhouding tussen wordt berekend.
P = Concentratie in lipofiele fase (octanol)\Concentratie in waterige fase (water)
4. Interpretatie van P
P = 1: Het GM verdeelt zich evenredig tussen de lipiden- en waterfase, wat duidt op zowel water- als
vetoplosbaarheid.
P > 1: Het GM bevindt zich vooral in de lipofiele fase, wat wijst op vetoplosbaarheid en makkelijker
membraanpassage.
P < 1: Het GM zit voornamelijk in de waterfase, wat duidt op hydrofiliteit en moeilijkere membraanpassage.
5. Farmacokinetische gevolgen
-Hydrofiele GM (lage P) diffunderen nauwelijks door membranen en zijn minder geschikt voor orale opname,
maar nuttig voor lokale werking in de darmen, zoals bij antibiotica.
-Lipofiele GM (hoge P) diffunderen gemakkelijk door membranen, wat zorgt voor betere orale opname en
snellere opname in het lichaam.
6. Voorbeeld: Octanol
• Octanol, een alcohol met acht koolstofatomen, wordt vaak gebruikt als model voor de lipofiele fase
bij het meten van de partitiecoëfficiënt.
• GM met een verdeling van P ≈ 1 zijn zowel hydrofiel als lipofiel, wat een goede absorptie door
membranen bevordert.
2
,De diffusiesnelheid volgens de wet van Fick wordt beïnvloed door:
1. Kleinere moleculen (MW < 500 Da) met een hogere diffusiecoëfficiënt (D).
2. Een groter diffusieoppervlak (zoals de dunne darm).
3. Een hogere lipofiliciteit (hogere P), al kan bij P > 5 ophoping in membranen optreden.
4. Een grotere concentratiegradiënt tussen darm en bloed.
De diffusiesnelheid (J) is volgens Fick evenredig aan het concentratieverschil (ΔC) over het
membraan. →K=D.P
- J = diffusiesnelheid (hoeveelheid stof per tijdseenheid),
P<1; water-soluble
- K = een constante die afhangt van factoren zoals diffusiecoëfficiënt, oppervlak en
membraandikte
- ΔC = concentratieverschil (C₀ - Cᵢ) aan beide zijden van het membraan P>1; fatnsoluble
Biofarmaceutisch classificatiesysteem (BCS):
Klas Oplosbaarheid Permeabiliteit Voorbeeld
I goed goed Paracetamol, theofylline
II slecht goed Digoxine, ciclosporine
III goed slecht ACE-remmers, ranitidine, bisfosfonaten
IV slecht slecht Tobramycine, paromomycine
Permeabiliteit van GM:
- Bepaald door: diffusieconstante en verdelingscoëfficiënt.
- Invloed op: transport over lipidemembranen.
Invloed van fysisch-chemische eigenschappen:
- Factoren: moleculaire grootte, lipideoplosbaarheid, pKa, pH.
- pKa en pH: bepalen mate van ionisatie van de verbinding.
- Vormen:
- Hydrofiele medicijnen (geïoniseerd): lossen gemakkelijker op in de waterige omgeving van de maag en het
maagdarmkanaal.
- Lipofiele medicijnen (niet-geïoniseerd): worden sneller geabsorbeerd door diffusie.
pH-verdelingstheorie:
Principe: verbinding hoopt zich op aan de kant van het membraan waar het de
hoogste ionisatie heeft.
Effect op opname: alleen ongeladen vormen diffunderen over membranen.
• Zwakke zuren: snel opgenomen in de zure omgeving van de maag (pH 1-2).
• Zwakke basen: slecht opgenomen in een zure omgeving.
Henderson-Hasselbalch-vergelijking:
b) Carrier-gemedieerd actief transport:
• Kenmerken: • Voorbeelden van stoffen:
o Transport tegen een concentratiegradiënt. o Monosacchariden zoals glucose.
o Vereist energie. o Aminozuren.
o Belangrijk voor hydrofiele stoffen. o Galzouten.
• GM die via actief transport worden opgenomen: • Locaties van actief transport:
o L-dopa. o Dunne darm.
o Penicillines. o Galwegen.
o Cefalosporines. o Niertubuli.
o ACE-remmers. o Bloed-hersenbarrière.
o Methotrexaat.
3
,• Kinetiek: volgt de Michaëlis-Menten-vergelijking: • Drager-eiwit:
o dS/dt = (C · Vmax) / (Km + C) o Substraatspecifiek.
▪ V: snelheid van het proces. o Kan verzadigd raken.
▪ Vmax: maximale snelheid bij verzadiging. o Onderhevig aan concurrentie.
▪ C: substraat- of geneesmiddelconcentratie.
▪ Km: concentratie waarbij de helft van de maximale snelheid wordt bereikt.
• Bij lage concentraties (C << Km) is de snelheid lineair met de concentratie.
Actief transport (met ATP):
• Gebruikt energie (ATP) om tegen een concentratiegradiënt te transporteren.
• Snelheid hangt af van ATP en transporter-affiniteit.
L-dopa:
• Carriers raken verzadigd bij hoge concentraties, wat opname vermindert.
• Concurreert met aminozuren uit voedsel, dus betere opname op een lege maag.
• Kleine doses over de dag verbeteren opname en voorkomen verzadiging.
c) Pinocytose: door de vorming van vacuolen of blaasjes (apicale endocytose gevolgd door basolaterale
exocytose) kunnen hoogmoleculaire verbindingen worden geabsorbeerd.
d) Transcytose is drager-gemedieerd transport waarbij het verbinding-dragercomplex wordt geabsorbeerd door
endocytose (bijv. vitamine B12 en ijzer).
e) Gefaciliteerde diffusie is diffusie (d.w.z. in de richting van de concentratiegradiënt) die afhankelijk is van een
dragereiwit. Pinocytose, transcytose en gefaciliteerde diffusie zijn kwalitatief onbelangrijk voor de opname
van GM.
Mechanismen die de opname van stoffen door membranen beïnvloeden
Naast transportmechanismen die leiden tot de opname van GM, zijn er ook (beschermende) mechanismen die
de opname van potentieel giftige stoffen in de cel/het lichaam beperken:
Effluxmechanismen en transportmoleculen
4
, Metabole enzymen
Metabole enzymen in de darmwand, vooral CYP3A4, breken sommige GM af vóór ze de poortcirculatie bereiken,
wat hun systemische beschikbaarheid beperkt. Effluxpompen en darmenzymen verlagen zo de opname en BB, en
dragen bij aan het 'first pass effect'.
Inname van GM en Hun Interacties
De inname van GM met voedsel kan verschillende effecten hebben op de absorptie en effectiviteit van de GM.
Dit omvat veranderingen in pH, chelatie-effecten, en het optreden van effluxmechanismen.
1. Effect van Voedsel op pH en Absorptie
- Na voedselinname stijgt de maag-pH (van 3 naar 4) door K+-H+-ATPase.
- Vezels vertragen absorptie, mogelijk verlies van geneesmiddelen.
2. Chelatie
- Kationen (Ca2+, Mg2+) binden aan antibiotica (tetracyclines, quinolonen), wat absorptie vermindert.
- Oorzaken: antacida, melk.
- pH-stijging verlaagt oplosbaarheid van zwakke basen (bijv. ketoconazol).
Bij inname van ciprofloxacine nuchter met water overschrijdt de concentratie de MIC-waarde, wat voldoende
actieve stof betekent om bacteriën te doden. Bij inname met melk kan ciprofloxacine echter precipiteren en
slecht worden geabsorbeerd, waardoor de oppervlakte onder de curve (AUC) kleiner is. Een grotere AUC duidt
op een BB en blootstelling aan het GM in het lichaam.
3. Metabolisme en Inactivatie
- CYP3A4 metaboliseert geneesmiddelen.
- Effluxpompen (P-gp) verwijderen geneesmiddelen uit cellen, wat energie kost.
4. P-glycoproteïne (P-gp) en Geneesmiddelenresistentie
P-gp verwijdert GM zoals paclitaxel uit tumorcellen, waardoor resistentie ontstaat.
5. Inhibitie van Effluxpompen
P-gp-remmers verhogen gevoeligheid voor GM, maar kunnen toxiciteit en bijwerkingen veroorzaken.
6. Toedieningsmethoden
Taxanen worden intraveneus toegediend om efflux door P-gp te vermijden.
Hoe werd paracetamol ingenomen in deze 2 grafieken?
Curve 1: Nuchter: sneller en sterker
Curve 2: voedsel: trager en minder efficient
Biologische beschikbaarheid (BB) wordt beoordeeld aan de hand van de oppervlakte onder de curve en is gelijk
voor beide curves. Verschillen:
1. Tijd van absorptie: Curve 1 heeft een kortere absorptieduur dan curve 2, die langer duurt door de
aanwezigheid van voedsel.
2. Piekconcentratie: Bij water is de piekconcentratie dubbel zo hoog als bij voedsel; voedsel onderdrukt de piek
en vertraagt opname.
De BB wordt niet beïnvloed door de hydrofiele en lipofiele eigenschappen.
• Dioxine: Verminderde absorptie bij actieve P-gp; hogere expressie op de brush border vermindert opname in
de circulatie.
• Rifampicine: Dit antibioticum induceert P-gp, wat de werking van andere geneesmiddelen beïnvloedt bij
langdurig gebruik.
Curves: De overlapping van de concentratiecurves
toont aan dat verhoogde P-gp-expressie de absorptie
van GM vermindert, zoals zichtbaar in de controle-
experimenten.
Rol van transportmoleculen: Ze beperken de opname
van stoffen en helpen bij de efficiënte verwijdering van
GM uit het lichaam, bijvoorbeeld via de nieren en de
lever.
Farmacokinetiek: Absorptie en Metabolisme van GM
1. Absorptie en Eerste Passage: Het GM wordt in de dunne darm opgenomen, via de vena porta naar de
lever getransporteerd.
5
,2. Levermetabolisme: In de lever wordt het GM gemetaboliseerd, wat de hoeveelheid actieve stof in de
bloedbaan kan verminderen.
3. Systemische Circulatie: Na de lever bereikt het GM via het hart en de aorta de doelweefsels.
4. Biologische Beschikbaarheid (F): Het percentage van het GM dat effectief in de bloedbaan komt
varieert van 1% tot 100%.
5. Effluxmechanismen: Transporteiwitten zoals P-glycoproteïne pompen het geneesmiddel uit cellen,
wat de beschikbaarheid kan verlagen.
Opname vanuit het maag-darmstelsel: storende factoren
Een aantal factoren interfereren met de eerder beschreven processen, wat resulteert in een veranderde gastro-
intestinale opname in termen van snelheid (langzamer/sneller) en/of hoeveelheid (meer/minder).
Zuurgraad of pH
• Fysiologische pH van de maag op een lege maag: Factoren die de pH beïnvloeden, kunnen de opname van GM
verstoren.
• Verhoging van maag-pH: (3-4)
o Oorzaken: medicijnen, achloorhydrie, voedsel.
o Gevolg: kan leiden tot dosisdumping (voortijdige afgifte van vertraagde medicijnen).
• Zure maag-pH:
o Nodig voor de ontbinding van sommige geneesmiddelen, vooral zwakke basen zoals azolen.
• Effect van maagzuursecretieremmers:
o Verhoogt maag-pH tot 5-6.
o Oplosbaarheid kan verbeteren onder zure omstandigheden.
• Afbraak in zure omgeving: Sommige geneesmiddelen (erytromycine, penicilline, didanosine) worden
afgebroken door zuur.
• Oplossingen:
o Gebruik van zuurbestendige of maagsapresistente tabletten.
o Prodrugs die stabiel zijn in zuur.
Maaglediging en transittijd
- Normale transittijd door maag-darmstelsel (nuchter):
• Maagtransittijd: 30-60 minuten.
- Vertragende factoren:
• Voeding, zwangerschap, antidiarree, verdovende middelen, gastroparese.
• Effect: verlengt transittijd tot 3-4 uur, wat opname vertraagt.
- Slecht oplosbare (lipofiele) geneesmiddelen:
• Langere transittijd + vetrijke maaltijd kan oplosbaarheid verbeteren (bijv. azolen).
- Beweeglijkheid van de dunne darm:
• Verhoogd (prokinetiek, hyperthyreoïdie, diarree): onvolledige opname.
• Verminderd: betere opname van lipofobe geneesmiddelen.
- Praktijkvoorbeeld: Verminderde opname van orale anticonceptiva bij diarree.
- Fysiologische parameters van het gastro-intestinale systeem onder nuchtere omstandigheden.
Regio Ph Transittijd (h)
Maag 1,5 - 2 0-3
Twaalfvingerige darm 4,9 - 6,4 3-4
Nuchtere darm 4,4 - 6,4 3-4
Kronkeldarm 6,5 - 7,4 3-4
Dikke darm 7,4 Tot 18 uur
Adsorptie en chelatie
- Voedingsvezels: Vezels kunnen geneesmiddelen (GM) zoals statines binden, wat de opname vermindert.
- Complexvorming en chelatie: Geneesmiddelen kunnen onoplosbare complexen vormen met kationen (Ca²⁺,
Fe³⁺, Mg²⁺), wat absorptie voorkomt. Voorbeelden: tetracyclines, fluorchinolonen, bisfosfonaten.
- Chelatie en inname:
• Voorzichtig met melk en enterale voeding vanwege hoog calciumgehalte.
• Medicijnen bij voorkeur op nuchtere maag innemen.
• Enterale voeding 2 uur vóór en 1 uur na medicatie stoppen.
- Schildklierhormoon (levothyroxine): Kationen verminderen absorptie, mogelijk hogere dosering nodig.
- Bisfosfonaten:
• Behandeling voor osteoporose, vaak in combinatie met calcium en vitamine D3.
• Inname van bisfosfonaten moet 2 uur vóór of na calcium zijn.
6
, Metabole enzymen en effluxmechanismen
- Metabole enzymen en P-gp-effluxpomp:
• Kunnen worden geremd of gestimuleerd door geneesmiddelen/voeding.
• Remming: Valspodar, elacridar, grapefruitsap (CYP3A4).
• Inductie: Rifampicine (P-gp).
- Farmacokinetische versterking:
• HIV-behandeling: Ritonavir, cobicistat.
- Ongewenste interacties:
• Geneesmiddelen: Azolen, macroliden, calciumantagonisten.
• Voeding: Grapefruitsap remt CYP3A4, verhoogt absorptie.
- Inductie door voeding:
• Rifampicine, sint-janskruid: Inductie van CYP3A4/P-gp, lagere biologische beschikbaarheid.
- Impact van ziekten:
• Bij diarree kan enzym- en P-gp-activiteit dalen (bijv. Graft-versus-Host Disease).
• Verhoogde absorptie en toxiciteit van medicatie (tacrolimus).
- Klinische complexiteit:
• Ziekten beïnvloeden absorptie: Snellere doorvoer verlaagt, verminderde enzymen verhogen opname.
Ziekten en bariatrische chirurgie
Bij een bypassoperatie wordt de maag naar het duodenum doorgesneden, waardoor
voedsel direct naar het einde van het duodenum gaat. Dit vermindert het
absorptieoppervlak en calorieopname, wat gewichtsverlies veroorzaakt.
• Biologische beschikbaarheid (BB) van geneesmiddelen wordt gehalveerd, wat
leidt tot verminderde werking. Vaak is een verdubbeling van de dosis nodig. Soms
zijn injectiebehandelingen vereist vanwege de lage BB.
• Invloed van gastro-intestinale aandoeningen:
o Achloorhydrie: Verminderde maagzuurgraad beïnvloedt medicijnopname.
o Gastroparese: Vertraagde maaglediging verstoort opname.
o Inflammatoire darmziekten zoals Morbus Crohn en colitis ulcerosa hebben een negatieve
invloed op de opname.
• Bariatrische chirurgie:
o Verminderde pH en oplosbaarheid van GM
o Verkorte transittijd en verkleind absorptieoppervlak in de dunne darm na de operatie.
• Aanbevelingen na chirurgie:
o Voorkeur voor vloeibare medicatie.
o Vermijd medicijnen met vertraagde afgifte.
Distributie = verdeling GM in lichaam
Maag → darm → GI-circulatie → vena porta → lever (metabole enzymen) → vena cava inferior → veneuze
circulatie → rechter hart → longen → linker hart → aorta → arteriële circulatie → lichaam.
Alle stappen zijn omkeerbaar, behalve receptorbinding, die irreversibel kan zijn en zorgt voor langdurig
effect.
Distributievolume
- Dispositie van GM: GM worden na opname verdeeld over weefsels (distributie) en verwijderd uit het lichaam
(eliminatie).
- Distributieproces:
• GM verdeeld over 'waterige' en 'vette' weefsels. Lipofiele GM binden aan plasmaproteïnen zoals
albumine.
• Dit proces is meestal omkeerbaar, met een steady state tussen GM in plasma en weefsels.
• Irreversibel: sommige GM binden aan weefsel (zoals PPI's), typisch voor toxische stoffen.
• Alleen ongebonden GM-moleculen zijn actief en kunnen weefsels bereiken.
- Steady state: Wordt bereikt wanneer de ongebonden concentraties van GM in plasma en weefsels in evenwicht
zijn, met constante uitwisseling tussen beide compartimenten.
• Distributievolume (Vd): → kan oneindig groot zijn
Vd wordt gedefinieerd als de verhouding tussen de totale hoeveelheid geneesmiddel
in het lichaam (Ab) en de plasmaconcentratie (Cp). Dit wordt uitgedrukt als: Vd = Ab /
Cp (afmeting: liter of liter/kg) → IS EEN VOLUME
o Vd is een fictief volume: Het kan groter zijn dan het beschikbare plasmavolume of
zelfs het totale lichaamswater. Volume nodig om verdunning te verklaren.
7
, o Betekenis van Vd: Het geeft aan hoeveel van het geneesmiddel de vasculaire ruimte verlaat, zonder te
specificeren naar welke weefsels of organen.
o Een groot Vd impliceert dat het geneesmiddel zich voornamelijk in de extravasculaire ruimte bevindt,
en een klein Vd betekent dat het zich meer in de vasculaire ruimte bevindt.
o Vergif niet meer in circulatie te vinden, patiënt sterft
o Hoe groter Vd → GM heeft meer neiging om in weefsels te kruipen. → niet in vasculair
o Kleinste Vd? Heparine is anti-coagulans (uit lever) → activeert antitrombine 3
▪ Gaat moeilijk over membraan → blijft sterk in vasculair (bloedvat) stelsel.
▪ 2,5 – 3 L distributie-volume → helft bloedplaatjes en helft plasma, niet over membraan geraken, dus
ook niet in RBC. Komt dus overeen met het plasmavolume.
• Schatting van GM-verdeling:
o Vd schat de hoeveelheid GMl in intra- en extravasculaire ruimte.
• Snelheid van steady state distributie: Afhankelijk van weefseldoorbloeding en barrièrepassage.
• Perfusiebeperkte distributie: Doorbloeding bepaalt snelheid.
• Diffusiebeperkte distributie: Barrièredoorlaatbaarheid bepaalt snelheid.
• Distributie naar organen:
o GM verspreiden zich eerst naar goed doorbloede organen (zoals hersenen, nieren en lever).
o Vervolgens verspreiden ze zich naar minder doorbloede organen (zoals vetweefsel en botten).
Dit is een gedetailleerde weergave van de processen die geneesmiddelen ondergaan
na opname in het lichaam, inclusief distributie en eliminatie, met alle relevante
details over verdeling, steady state, en het distributievolume.
• GM-distributie: Afhankelijk van moleculaire eigenschappen (grootte, ionisatie,
lipofiliciteit) en eiwitbinding.
• Tetracycline (negatief): Gedraagt zich als een zwak zuur, kan calcium binden en tandverkleuring
veroorzaken. Niet aanbevolen voor kinderen en zwangere vrouwen.
• Ketoconazol (positief): Antischimmelmiddel dat zich ophoopt in keratine-weefsels (haren, nagels),
effectief tegen schimmelinfecties.
Waar is het distributievolume van afhankelijk?
Fysisch-chemische eigenschappen van het medicijn
Titel Inhoud
Lipofiel vs - Het lichaam van een volwassene bestaat voor 60% uit water en 15% uit vet.
hydrofiel - Deze verhouding kan variëren met leeftijd en ziekte.
- Het distributievolume (Vd) hangt af van de lipofiele of hydrofiele eigenschappen van een GM
- Lipofiele GM's, zoals fluvoxamine (Vd 22 l/kg), en GM's die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden,
hebben vaak een groot distributievolume omdat ze graag de waterige omgeving van de vasculaire ruimte
verlaten.
Mate van ionisatie - De ionisatiegraad van een geneesmiddel (GM) varieert afhankelijk van de verhouding tussen de pKa van
(pH vs pKa) het GM en de pH van de omgeving.
- Ionenvangst treedt op wanneer een GM geïoniseerd blijft in een bepaalde omgeving.
- Voorbeeld: Butylscopolamine, een krampstillend quaternair amine, blijft altijd geïoniseerd en blijft
daardoor in de vasculaire ruimte (Vd 14 l/kg). Het wordt slecht geabsorbeerd bij orale inname.
Molecuulgrootte - Grote moleculen passeren moeilijker celmembranen, waardoor ze meestal in het vasculaire
compartiment blijven en een klein distributievolume hebben.
- Voorbeeld: Heparine heeft een distributievolume (Vd) van 0,05 l/kg.
Eiwit binding
- Ibuprofen: Hoge eiwitbinding, verlengt bloedingstijd door anti-
aggregatie.
- Ibuprofen + Acenocoumarol: Verdringing verhoogt vrije fractie,
versterkt bloedverdunning; dosisaanpassing nodig.
- Distributievolume: Afhankelijk van lichaamsgewicht; chloroquine
heeft een groot volume door ophoping in weefsels.
- Plasma-eiwitbinding: GMn binden reversibel aan eiwitten, alleen ongebonden fractie is actief.
fu = Cu / Cp →Cu = ongebonden plasmaconcentratie, Cp = totale plasmaconcentratie.
- Ongebonden fractie:
• Klein en bijna constant, vooral bij groot distributievolume.
• De eiwitbindingsgraad hangt af van het aantal bindingsplaatsen en de affiniteit van het GM.
8
,- Hypoproteïnemie / hypoalbuminemie: (ZIEKTE)
• Bij onvoldoende eiwitbindingsplaatsen neemt de ongebonden fractie toe, wat kan leiden tot toxische
effecten.
• GM die binden aan α1-zuur glycoproteïne zijn gevoeliger voor veranderingen in eiwitbinding dan GM die
binden aan albumine, vanwege de grotere concentratie en bindingscapaciteit van albumine.
• Problemen met hypoproteïnemie komen voor bij ernstige leveraandoeningen (zoals cirrose), nierziekten
(proteïnurie) en cachexie.
• Bij GM met niet-lineaire kinetiek en sterke eiwitbinding (>95%), zoals valproïnezuur of fenytoïne, kan
hypoalbuminemie leiden tot verhoogde vrije fractie en toxische effecten, zoals neurotoxiciteit.
Verdringing van GM: GM A kan GM B van eiwitbinding verdringen, wat meer actieve stof in de weefsels
brengt. Dit is belangrijk bij GM met hoge eiwitbinding, klein distributievolume en smal therapeutisch
venster. Verdringing kan tijdelijk de vrije fractie vergroten en eliminatie versnellen.
Endogene stoffen: Stoffen zoals bilirubine en vetzuren kunnen ook geneesmiddelen verdringen, waardoor
de vrije fractie stijgt, vooral door de sterke binding van bilirubine aan albumine.
Kwantitatieve analyse van eiwitbinding
- Wet van massawerking:
• De binding van een geneesmiddel aan plasma-eiwitten is omkeerbaar en volgt de wet van
massawerking.
• De reactie kan worden beschreven als:
o D = ongebonden concentratie van het GM.
o P = vrije concentratie van plasma-eiwitten.
o DP = concentratie van plasma-eiwitten die het geneesmiddel D hebben gebonden.
• De associatieconstante KA wordt gedefinieerd als:
o KA = [DP] / [D] . [P].
• De dissociatieconstante KD is de inverse van KA:
o KD = 1/KA.
- Substitutie van [P]:
• Aangezien de totale concentratie van plasma-EW [P]tot gelijk is aan [P] + [DP], kan [P] worden
gesubstitueerd door:
o [P] = [P]tot - [DP].
• Dit leidt tot de vergelijking:
o [DP] = KA . [D] . ([P]tot - [DP]).
- Relatie van gebonden GM:
• Dit kan verder worden herschreven als:
o [DP] . (1 + KA . [D]) = KA . [D] . [P]tot.
• Of: [DP] / [P]tot = KA . [D] / (1 + KA . [D]).
- Langmuir-isotherm:
• De verhouding r (de hoeveelheid gebonden geneesmiddel per mol plasma-eiwit) wordt gegeven door:
o r = (KA . [D]) / (1 + KA . [D]).
• Als er n identieke bindingsplaatsen voor D per mol plasma-eiwit zijn:
o r = (n . KA . [D]) / (1 + KA . [D]).
• Dit staat bekend als de Langmuir isotherm, waarbij r een hyperbool beschrijft als functie van [D],
waarbij r asymptotisch nadert tot n bij toenemende geneesmiddelconcentraties.
- Linearisering van de Langmuir-vergelijking:
• Twee transformaties kunnen worden gebruikt om de Langmuir-vergelijking te lineariseren:
a) Dubbel-reciproke grafiek van Klotz:
• (1 / r) = (1 / (n . KA . [D])) + (1 / n).
• Door 1/r als functie van 1/[D] uit te zetten, krijg je een rechte lijn met:
o Helling = 1 / n . KA.
o Snijpunt op de y-as = 1 / n.
b) Scatchard-grafiek:
• (r / [D]) = n . KA - r . KA.
• Door r / [D] als functie van r uit te zetten, krijg je een rechte lijn met:
o Helling = -KA.
o Snijpunt met de x-as = n.
o Snijpunt met de y-as = n . KA.
9
, Weefselperfusie, herverdeling en accumulatie (afzettingsvorming)
Herverdeling / redistributie van GM = Na distributie naar goed doorbloede weefsels, keert het
GM terug naar het bloed en verspreidt zich naar minder doorbloede weefsels zoals vet en bot
door afname van de bloedconcentratie.
GABA en Hyperpolarisatie
• GABA bindt aan de GABA-receptor → kanaaltjes openen → chloorionen stromen naar binnen
→ hyperpolarisatie (minder snel activeerbaar).
Thiopental en Hersentrauma
• Thiopental wordt gebruikt voor het induceren van een kunstmatig coma bij hersentrauma's,
waardoor het centraal zenuwstelsel tot rust komt en de herstelperiode van de hersenen
bevorderd wordt.
• Het heeft een groot distributievolume, waardoor het uit weefsels in de hersenen kan migreren (gele
curve).
• Beperkte doorbloeding van spieren vertraagt de verwerking van thiopental.
Azolen (Ketoconazol) Tetracycline
Accumuleert in keratine bevattende weefsels (bv. Heeft veel -OH-groepen → bindt kationen
nagels)
Korte pulstherapie geeft een langdurig schimmeldodend Zet zich neer in Ca-bevattende weefsels (bv. bot en
effect tanden), wat grijsverkleuring kan veroorzaken
Kenmerken en implicaties van herverdeling;
- Lipofiele stoffen:
Lipofiele GM (zoals thiopental) kunnen zich in vetweefsel ophopen en langzaam vrijkomen, wat leidt tot
vertraagde afgifte, zelfs na stopzetting.
- Opslag in vet:
In minder doorbloed vetweefsel kan GM langer opgeslagen blijven en langzaam vrijkomen, vooral bij
obesitas, wat de beschikbaarheid van lipofiele GM verlengt.
-Langdurig effect:
Sommige GM hopen zich op in weefsels zoals vet of bot, wat hun effect langer laat aanhouden dan
verwacht op basis van plasmaconcentraties. Ze hebben vaak een groot distributievolume.
-Voorbeeld:
Thiopental kan dagenlang in het bloed aanwezig blijven na toediening, omdat het langzaam vrijkomt uit
vetweefsel.
Enkele speciale weefsels met betrekking tot distributie
Bloed-hersenbarrière
De bloed-hersenbarrière (BBB) = een beschermend systeem dat de hersenen afschermt van potentiële
schadelijke stoffen in het bloed. Anatomisch bestaat de BBB uit drie componenten:
1. Endotheel van haarvaten: Dit vormt de primaire barrière met strakke verbindingen (tight junctions) en
weinig poriën, wat de doorgang van moleculen beperkt.
2. Astrocyten: Cellen van het centrale zenuwstelsel die de bloedvaten omgeven en de endotheelcellen
ondersteunen.
3. Basale membraan: Tussenlaag tussen endotheel en astrocyten, die als extra filter fungeert.
Selectieve doorlaatbaarheid:
• Passieve diffusie: Sterk lipofiele stoffen kunnen de BBB passeren door passieve diffusie.
• Drager-gemedieerd transport: Essentiële stoffen zoals glucose en L-DOPA kunnen via specifieke
transporteiwitten de BBB oversteken.
De BBB bevat ook effluxtransporters zoals P-glycoproteïne (P-gp) die xenobiotica actief uit de hersenen
pompen ter bescherming tegen schade.
Veranderde permeabiliteit
Bloed-Hersenbarrière (BBB) en Ziekten
• Bij aandoeningen zoals meningitis wordt de BBB beschadigd door ontstekingen, wat de
doorlaatbaarheid vergroot. Dit is voordelig voor de behandeling, omdat antibiotica gemakkelijker de
hersenen bereiken om infecties te bestrijden.
Structuur en Functie van de BBB
• De BBB bestaat uit drie lagen, waardoor geneesmiddelen (GM) of zeer lipofiel moeten zijn (groot
distributievolume) of gebruik moeten maken van transporters, zoals GLUT, om de barrière te passeren.
• Er zijn ook effluxpompen (zoals MDR1 en BCRP) die ongewenste stoffen uit de hersenen verwijderen.
o BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): Dit eiwit wordt tot expressie gebracht in
borsttumoren.
10
