Dictaat Immunologie
Door Erik Meijer
Introductie
Immunologie is de studie van het immuunsysteem. Het immuunsysteem maakt het onderscheidt
tussen ‘self’ en ‘non-self’. De indringers die worden herkend als non-self worden opgeruimd door het
immuunsysteem. Er moet bij het immuunsysteem een balans zijn in immuunrespons. Een verhoogd
immuunrespons leidt tot een hogere kans op auto-immuniteit. Hierbij valt het immuunsysteem ook
de eigen cellen aan wat leidt tot schade. Een verlaagd immuunrespons leidt echter weer tot een
verhoogd risico op infectie en dat is ook niet wenselijk. Er moet daarom een gebalanceerd
immuunrespons zijn. Kankerimmuuntherapie is een uitzondering op deze regel. Kankercellen zijn
namelijk moeilijker te onderscheiden van gezonde cellen dan infecterende cellen, omdat ze zichzelf
afschermen tegen het immuunsysteem. Dit probleem wordt opgelost door de specificiteit van het
immuunsysteem te verhogen door het te ‘trainen’. Hierdoor kan er dus een hevig immuunrespons
optreden tegen kankercellen zonder dat er een respons is tegen gezonde cellen. Dit trainen gebeurt
door antilichamen in te brengen die kunnen binden aan kankercellen en die T-cellen vervolgens
herkennen als lichaamsvreemd. Het probleem met veel van dit soort therapieën is dat er ‘anti-drug’
antilichamen (ADA) worden geproduceerd en het lichaam dus immuun wordt voor de therapie.
Daarnaast kunnen er ook overgevoeligheidsreacties ontstaan waarbij het lichaam te sterk reageert
op de therapie. Het immunologisch systeem is zeer complex en het is zaak dat er wordt gekeken naar
welke interacties er mogelijk is om een immuuntherapie te verbeteren.
Immuniteit voor een pathogeen wordt als volgt verkregen. Een pathogeen, zoals een bacterie of
virus, dringt het lichaam binnen. In het lichaam scheidt de pathogeen antigenen af die ervoor zorgen
dat de persoon zich ziek voelt. Witte bloedcellen maken antilichamen aan die de pathogeen doden.
Vervolgens probeert dezelfde pathogeen probeert de persoon opnieuw te infecteren. Het
immuunsysteem heeft onthouden hoe de juiste antilichamen moeten gemaakt worden en de
pathogeen wordt snel gedood. De persoon is immuun voor de pathogeen en het is onwaarschijnlijk
dat dezelfde ziekte wordt opgelopen.
Hiernaast zijn de fasen van de
immuunreactie te zien. Het begint met
de herkenning van een antigen. Naïeve
T- en B-lymfocyten worden geactiveerd.
Deze naïeve lymfocyten gaan door
klonale expansie heen waarna ze
differentiëren waardoor ze veranderen
in antilichaam producerende cellen en
effector T-lymfocyten. Deze cellen
zorgen voor de eliminatie van de
antigenen. Zodra de pathogeen is
opgeruimd graat een groot gedeelte van
de effector cellen dood, echter blijven er
enkele geheugencellen over. Deze
geheugencellen zorgen ervoor dat
wanneer er een nieuwe blootstelling is aan hetzelfde antigen dat er sneller en meer antilichamen
kunnen worden geproduceerd.
1
,In de loop van het leven worden er steeds meer
naïeve T-cellen omgezet in geheugen T-cellen.
Naarmate men ouder wordt zijn er dus steeds meer
geheugen T-cellen en steeds minder naïeve T-cellen.
Zie afbeelding hiernaast.
De barrières tegen infecties kunnen opgedeeld
worden in drie linies. De eerste linie bestaat uit de
epitheelcellen van de huid, luchtwegen en het
maag-darmkanaal. De tweede linie bestaat uit de
dendritische cellen. Deze cellen zorgen voor
aangeboren immuniteit. De derde linie bestaat uit
de lymfocyten. Deze cellen zorgen voor de
verworven immuniteit.
De eerste verdedigingslinie kan onderverdeeld worden in de fysieke en chemische barrière. De
fysieke barrière bestaat uit de huid en de slijmvliezen. De huid bestaat uit een dode cellaag met
daaronder een gesloten epitheel laag. Daarnaast produceert de huid ook zweet en talg (een zuur)
die zorgen voor een suboptimale leefomgeving voor bacteriën. De slijmvliezen produceren mucus. In
deze slijmlaag blijven indringers hangen. Vervolgens wordt het slijm door trilhaarcellen afgevoerd
naar het spijsverteringskanaal. De chemische barrière hangt af van het orgaan waar het zich bevindt.
In de huid is dat het eerder genoemde zweet en talg. In de vagina is dat melkzuur. In de maag is dat
zuur en pepsine (eiwit verterend enzym). In het traanvocht, speeksel en vocht uit de neus is dat
lysozym (een enzym dat in staat is om bacteriën op te lossen).
Wanneer er doorbraak plaatsvindt van de eerste linie dan wordt de tweede linie geactiveerd. Dit
bestaat uit niet-specifieke afweer waarmee ziekteverwekkers in aanraking komen wanneer ze de
eerstelijns verdediging zijn gepasseerd. Deze kunnen onderverdeeld worden in cellen en eiwitten. De
cellen bestaan allereerst uit fagocyten. Er zijn drie soorten fagocyten namelijk neutrofielen,
2
,monocyten en macrofagen. Andere typen tweede lijnscellen zijn natural killer (NK) cellen,
dendritische cellen, mest cellen en innate lymfoïde cellen (ILC). De plasma-eiwitten die betrokken
zijn bij de tweede verdedigingslinie is het complement systeem, cytokines/interferonen en acute
fase eiwitten.
De derde linie bestaan uit een cel-gemedieerde immuunrespons (CMIR) en humorale
immuunrespons (HIR). De CMIR wordt voornamelijk gemedieerd door T-lymfocyten en is
verantwoordelijk voor de eliminatie van intracellulaire microben die overleven in fagocyten of
andere geïnfecteerde cellen. De HIR gebeurt door B-lymfocyten die antilichamen produceren en die
zijn verantwoordelijk voor de eliminatie van extra-cellulaire microben. De drie linies staan weergeven
onderaan vorige pagina.
Zoals eerder gezegd wordt er in de immuunrespons onderscheid in de aangeboren (innate) en
verworven (adaptive) immuunrespons. Het aangeboren immuunsysteem heeft een reactietijd van
uren, is niet of nauwelijks specifiek en reageert altijd op hetzelfde niveau als bij eerdere infecties. Het
verworven immuunsysteem heeft bij de eerste infectie een reactietijd van dagen, is zeer specifiek en
wordt specifieker in het verloop van een infecte, en bij herhalende infecties is de reactie sterker en
sneller dan bij de eerste infectie. Zie afbeelding hieronder.
De aangeboren en verworven
immuniteit zijn geen volledig
gescheiden systemen. Er is cross-talk
tussen de twee systemen. Deze cross-
talk gaat middels antigen
presenterende cellen. Dendritische
cellen zijn onderdeel van het
aangeboren immuunsysteem, echter
zodra ze een pathogeen hebben
opgegeten presenteren ze het antigen
van deze pathogeen aan een naïeve T-
cel die vervolgens gaat differentiëren.
Zie afbeelding links.
3
, Bij een ontstekingshaard komen
er als eerste neutrofielen,
vervolgens komen er monocyten
en macrofagen. Als laatste
komen de mast cellen bij de
ontstekingshaard aan. Zie
afbeelding hiernaast. De
ontstekingsrespons verloopt als
volgt. In het geval van een
beschadiging scheiden de
beschadigde cellen histamine
uit. Histamine komt in het
haarvat terecht. Hier treedt
vaatverwijding op en
neutrofielen en macrofagen
kunnen bij de beschadiging komen. De macrofagen eten de bacteriën en dod cellen op. Vervolgens
stopt de aanvoer van histamine en verwijderen de macrofagen zich. Zie afbeelding hieronder.
Antigen-presenterende cellen worden getransporteerd naar de lymfeknopen. De lymfeknopen
dienen als een filter en trainingsplaats voor lymfocyten. De T- en B-lymfocyten verblijven in
verschillende gebieden in de lymfeknopen. Hier worden ze blootgesteld aan de antigen
producerende cellen en gaan ze zichzelf vervolgens differentiëren. Zie afbeelding bovenaan volgende
pagina.
4
Door Erik Meijer
Introductie
Immunologie is de studie van het immuunsysteem. Het immuunsysteem maakt het onderscheidt
tussen ‘self’ en ‘non-self’. De indringers die worden herkend als non-self worden opgeruimd door het
immuunsysteem. Er moet bij het immuunsysteem een balans zijn in immuunrespons. Een verhoogd
immuunrespons leidt tot een hogere kans op auto-immuniteit. Hierbij valt het immuunsysteem ook
de eigen cellen aan wat leidt tot schade. Een verlaagd immuunrespons leidt echter weer tot een
verhoogd risico op infectie en dat is ook niet wenselijk. Er moet daarom een gebalanceerd
immuunrespons zijn. Kankerimmuuntherapie is een uitzondering op deze regel. Kankercellen zijn
namelijk moeilijker te onderscheiden van gezonde cellen dan infecterende cellen, omdat ze zichzelf
afschermen tegen het immuunsysteem. Dit probleem wordt opgelost door de specificiteit van het
immuunsysteem te verhogen door het te ‘trainen’. Hierdoor kan er dus een hevig immuunrespons
optreden tegen kankercellen zonder dat er een respons is tegen gezonde cellen. Dit trainen gebeurt
door antilichamen in te brengen die kunnen binden aan kankercellen en die T-cellen vervolgens
herkennen als lichaamsvreemd. Het probleem met veel van dit soort therapieën is dat er ‘anti-drug’
antilichamen (ADA) worden geproduceerd en het lichaam dus immuun wordt voor de therapie.
Daarnaast kunnen er ook overgevoeligheidsreacties ontstaan waarbij het lichaam te sterk reageert
op de therapie. Het immunologisch systeem is zeer complex en het is zaak dat er wordt gekeken naar
welke interacties er mogelijk is om een immuuntherapie te verbeteren.
Immuniteit voor een pathogeen wordt als volgt verkregen. Een pathogeen, zoals een bacterie of
virus, dringt het lichaam binnen. In het lichaam scheidt de pathogeen antigenen af die ervoor zorgen
dat de persoon zich ziek voelt. Witte bloedcellen maken antilichamen aan die de pathogeen doden.
Vervolgens probeert dezelfde pathogeen probeert de persoon opnieuw te infecteren. Het
immuunsysteem heeft onthouden hoe de juiste antilichamen moeten gemaakt worden en de
pathogeen wordt snel gedood. De persoon is immuun voor de pathogeen en het is onwaarschijnlijk
dat dezelfde ziekte wordt opgelopen.
Hiernaast zijn de fasen van de
immuunreactie te zien. Het begint met
de herkenning van een antigen. Naïeve
T- en B-lymfocyten worden geactiveerd.
Deze naïeve lymfocyten gaan door
klonale expansie heen waarna ze
differentiëren waardoor ze veranderen
in antilichaam producerende cellen en
effector T-lymfocyten. Deze cellen
zorgen voor de eliminatie van de
antigenen. Zodra de pathogeen is
opgeruimd graat een groot gedeelte van
de effector cellen dood, echter blijven er
enkele geheugencellen over. Deze
geheugencellen zorgen ervoor dat
wanneer er een nieuwe blootstelling is aan hetzelfde antigen dat er sneller en meer antilichamen
kunnen worden geproduceerd.
1
,In de loop van het leven worden er steeds meer
naïeve T-cellen omgezet in geheugen T-cellen.
Naarmate men ouder wordt zijn er dus steeds meer
geheugen T-cellen en steeds minder naïeve T-cellen.
Zie afbeelding hiernaast.
De barrières tegen infecties kunnen opgedeeld
worden in drie linies. De eerste linie bestaat uit de
epitheelcellen van de huid, luchtwegen en het
maag-darmkanaal. De tweede linie bestaat uit de
dendritische cellen. Deze cellen zorgen voor
aangeboren immuniteit. De derde linie bestaat uit
de lymfocyten. Deze cellen zorgen voor de
verworven immuniteit.
De eerste verdedigingslinie kan onderverdeeld worden in de fysieke en chemische barrière. De
fysieke barrière bestaat uit de huid en de slijmvliezen. De huid bestaat uit een dode cellaag met
daaronder een gesloten epitheel laag. Daarnaast produceert de huid ook zweet en talg (een zuur)
die zorgen voor een suboptimale leefomgeving voor bacteriën. De slijmvliezen produceren mucus. In
deze slijmlaag blijven indringers hangen. Vervolgens wordt het slijm door trilhaarcellen afgevoerd
naar het spijsverteringskanaal. De chemische barrière hangt af van het orgaan waar het zich bevindt.
In de huid is dat het eerder genoemde zweet en talg. In de vagina is dat melkzuur. In de maag is dat
zuur en pepsine (eiwit verterend enzym). In het traanvocht, speeksel en vocht uit de neus is dat
lysozym (een enzym dat in staat is om bacteriën op te lossen).
Wanneer er doorbraak plaatsvindt van de eerste linie dan wordt de tweede linie geactiveerd. Dit
bestaat uit niet-specifieke afweer waarmee ziekteverwekkers in aanraking komen wanneer ze de
eerstelijns verdediging zijn gepasseerd. Deze kunnen onderverdeeld worden in cellen en eiwitten. De
cellen bestaan allereerst uit fagocyten. Er zijn drie soorten fagocyten namelijk neutrofielen,
2
,monocyten en macrofagen. Andere typen tweede lijnscellen zijn natural killer (NK) cellen,
dendritische cellen, mest cellen en innate lymfoïde cellen (ILC). De plasma-eiwitten die betrokken
zijn bij de tweede verdedigingslinie is het complement systeem, cytokines/interferonen en acute
fase eiwitten.
De derde linie bestaan uit een cel-gemedieerde immuunrespons (CMIR) en humorale
immuunrespons (HIR). De CMIR wordt voornamelijk gemedieerd door T-lymfocyten en is
verantwoordelijk voor de eliminatie van intracellulaire microben die overleven in fagocyten of
andere geïnfecteerde cellen. De HIR gebeurt door B-lymfocyten die antilichamen produceren en die
zijn verantwoordelijk voor de eliminatie van extra-cellulaire microben. De drie linies staan weergeven
onderaan vorige pagina.
Zoals eerder gezegd wordt er in de immuunrespons onderscheid in de aangeboren (innate) en
verworven (adaptive) immuunrespons. Het aangeboren immuunsysteem heeft een reactietijd van
uren, is niet of nauwelijks specifiek en reageert altijd op hetzelfde niveau als bij eerdere infecties. Het
verworven immuunsysteem heeft bij de eerste infectie een reactietijd van dagen, is zeer specifiek en
wordt specifieker in het verloop van een infecte, en bij herhalende infecties is de reactie sterker en
sneller dan bij de eerste infectie. Zie afbeelding hieronder.
De aangeboren en verworven
immuniteit zijn geen volledig
gescheiden systemen. Er is cross-talk
tussen de twee systemen. Deze cross-
talk gaat middels antigen
presenterende cellen. Dendritische
cellen zijn onderdeel van het
aangeboren immuunsysteem, echter
zodra ze een pathogeen hebben
opgegeten presenteren ze het antigen
van deze pathogeen aan een naïeve T-
cel die vervolgens gaat differentiëren.
Zie afbeelding links.
3
, Bij een ontstekingshaard komen
er als eerste neutrofielen,
vervolgens komen er monocyten
en macrofagen. Als laatste
komen de mast cellen bij de
ontstekingshaard aan. Zie
afbeelding hiernaast. De
ontstekingsrespons verloopt als
volgt. In het geval van een
beschadiging scheiden de
beschadigde cellen histamine
uit. Histamine komt in het
haarvat terecht. Hier treedt
vaatverwijding op en
neutrofielen en macrofagen
kunnen bij de beschadiging komen. De macrofagen eten de bacteriën en dod cellen op. Vervolgens
stopt de aanvoer van histamine en verwijderen de macrofagen zich. Zie afbeelding hieronder.
Antigen-presenterende cellen worden getransporteerd naar de lymfeknopen. De lymfeknopen
dienen als een filter en trainingsplaats voor lymfocyten. De T- en B-lymfocyten verblijven in
verschillende gebieden in de lymfeknopen. Hier worden ze blootgesteld aan de antigen
producerende cellen en gaan ze zichzelf vervolgens differentiëren. Zie afbeelding bovenaan volgende
pagina.
4
