Dit betreft een samenvatting van blok 1.1.1. van de volgende hoofdstukken:
> Essentials of pediatrics hoofdstuk 52, 53, 172
> Medical genetics hoofdstuk 1, 2, 3, 7, 8, 13
> The Developing human hoofdstuk 4, 5
> Essentiële celbiologie hoofdstuk 7
Essentials of pediatrics hoofdstuk 53 Aminozuur disorders
Disorders van aminozuur metabolisme
- Resultaat van onmogelijkheid om specifieke aminozuren uit eiwitten af te breken
- 1 aminozuur route is betrokken: aminozuur stapelt zich op -> giftig voor organen (hersene,ogen,lever,huid)
- Behandeling: dieet -> vermindering van de opstapelde aminozuur + aanvulling met speciale medische
voeding (zorgt voor andere aminozuren en andere voedingsstoffen)
- Bevestigende testen: specifieke plasma-aminozuurprofielen + specifieke mutatie testen + soms embryologie
PKU (fenylketonurie -> autosomaal recessief)
- Hersenen beschadigen; 1/10000
- Oorzaak: defect in de hydroxylatie van fenylalanine om thyroxine te vormen -> hydroxylatie fenylalanine is in
de lever afwezig of erg verminderd
- Behandelen, anders: erge mentale vertraging in 1 ste levensjaar, bloed fenylalanine hoger dan 600 µM, in
volwassen jaren neuro-psychiatrische problemen, cognitieve disfunctie (acute verhoging fenylalnine)
- Test: kwantitatieve plasma-aminozuuranalyse -> fenylalanine waarde in plasma hoger dan 360 µM (6mg/dl)
- Mildere vorm hyperfenylalanine: lager dan 600 µM maar hoger dan 360 µM
- Groot % van premature (te vroeg geboren) zuigelingen en te kleine baby’s -> tijdelijke verhogingen
fenylalanine
- Klein % PKU (2% in VS): defect in synthese van metabolisme tetrahydrobiopterine (cofactor voor
fenylalaninehydroxylase + andere enzymen die betrokken zijn bij intermediaire metabolisme van
aromatische aminozuren)
Cofactor: een stof die naast een enzym noodzakelijk is voor het plaatsvinden van bepaalde
biochemische reacties
Diagnose: meten dihydrobiopterine-reductase in erytrocyten + biopterine-metabolieten in urine
analyseren
Wordt bij alle kinderen getest die hyperfenylalanine hebben
- Behandeling: plasma-fenylalaninewaarden tussen 120-360 -> dieet vermindering fenylalanine, maar wel alle
voedingsstoffen binnen krijgen
Uitkomst behandeling perfect: kinderen die behandelt zijn binnen de eerste 10 levensdagen krijgen
een normale intelligentie. Leerproblemen en problemen uitvoerende functie komt vaak voor.
Behandeling met gemodificeerde bereiding van tetrahydrobiopterine geven goede resultaten
- Vrouwen met PKU + familie moeten geïnformeerd worden over de risico’s en preventie van ‘maternaal PKU
syndroom’
Maternaal hyperfenylalanine: rigoureuze behandeling voor de geboorte tijdens hele zwangerschap
om hersenbeschadiging, hartafwijkingen en microcefalie te voorkomen
Tyrosinemie
- Tyrosine metabolisme disorders zit in neonatale screening programma -> tandem mass spectrometry
gebruiken om verhoogde tyrosine en/of succinylacetone te detecteren
- Verhoogde tyrosine is resultaat van: erge leverziekten + tijdelijke verhoging tyrosinemie in pasgeborene
Behandeling: ascorbinezuur/vitamine C behandeling
- Tyrosinemie type 1:
Fumarylacetoacetaathydrolase deficiëntie; zeldzame ziekte waar opgestapelde metabolieten zorgen
voor: erge leverziekten, hypoglycemie, hypoalbuminemie, bloedingsstoornis, verhoogde
transaminasen, defecten in de tubulaire functie van de nier, hepatocellulair carcinoom
Na een positieve screeningstest: kwantitatieve meting van tyrosineplasma en bloed of urine
succinylaceton
Diagnose: verhoogde concentratie succinylaceton (soms DNA testen voor bepaalde mutaties)
Behandeling: nitisinone (NTBC -> remmer oxidatie van parahydroxyfenylpyruviczuur) elimineert
productie van giftige succinylaceton; verminderde fenylalanine of thyroxine dieet. Door deze
behandelingen hoeft er geen donorlever te komen.
- Tyrosinemie 2 en 3:
Goedaardige vormen van erfelijke tyrosinemie -> er word geen succinylaceton geproduceerd want
het metabolisme van thyroxine is al in eerdere fase geblokkeerd
, Klinische kenmerken: hyperkeratose van palmen en zolen, keratitis dat ernstige virusstoornissen
kunnen veroorzaken
Slecht dieet resulteert in milde cognitieve stoornissen. Effectieve behandeling: vermindering
fenylalanine en thyroxine
Homocystinurie (autosomaal recessief)
- 1/200000 geboortes; prognose goed bij behandeling; te kort cystathionine B-synthase
- Beïnvloedt het: bindweefsel, hersenen, vasculair systeem
- Normale metabolisme vd zwavelaminozuren, methine, geeft aanleiding tot cystine; homocysteïne is een
scharnierend tussenproduct. Wanneer cystathionine B-synthase te kort is, hoopt homocysteïne zich op in
het bloed en verschijnt in de urine.
+ reconversie van homocysteïne naar methionine -> resulteert in een toename van concentratie methionine
in bloed
- Neonatale screening -> meet methionine
- Overmaat homocysteïne: produceert langzaam evoluerend klinisch syndroom -> ontwrichte oculaire lenzen,
lange slanke uitersten, malar flushing (pruimrode verkleuring van de hoge wangen), livedo reticularis (benen
voorkomende reticulaire (netvormige) cyanotische verkleuring)
Skeletachtige kenmerken: scoliose, arachnodactyly (lange ledematen), pectus excavatum/carinatum
(vergroeiing borstbeen), genu valgum (knock-knee: aandoening waarbij de knieën ingrijpen en elkaar
raken wanneer de benen gestrekt zijn).
Mentale retardaties of psychiatrische aandoeningen; arteriële of veneuze trombose vormen een
bedreiging
- Bevestiging diagnose: aantonen verhoogd totaal homocysteïne in bloed -> plasma-aminozuurprofiel onthult
hypermethioninemie (cystathionine-B-synthase mutaties kunnen ook worden getest)
- 2 klinische vormen:
1. activiteit van deficiënte enzym kan worden verhoogd door: toediening grote doses pyridoxine (100-1000
mg/dag), folaat-suppletie toegevoegd om folaatdeficiëntie te overwinnen (folaat gevangen in proces
remethylatie van homocysteïne naar methionine)
2. patiënten die niet op pyridoxine reageren -> ophoping homocysteïne voorkomen door methionine
vermindering dieet + cystine en folaat suppletie + suppletie betaïne (trimethylglycine)
pyrioxine- reactie proces word vaak gemist bij de neonatale screening -> methionine concentraties
zijn niet altijd boven de screening drempel
dieet + betaïne meestal vereist om plasma homocysteïne onder controle te houden (ook in
pyridoxine-reactie patiënten)
maple syrup urine disease (MSUD) (autosomaal recessief)
- = vertakte keten ketonzuururine genoemd; esdoornstroopziekte
- Oorzaak: te kort aan decarboxylase -> vermindering van de 3 ketonzuren: leucine, isoleucine, valine
(vertakte keten aminozuren)
- Klassieke MSUD: zeldzaam (1/250000) in normale populatie maar vaak voorkomend bij isolerende populaties
(Pennsylvania Mennonintes -> 1/150)
- Neonatale screening screent op MSUD
- Klinische uitingen -> uiten zich 1-4 weken na geboorte: slechte voeding, urine esdoorn geur, braken,
ongewone ademhaling (tachnypea), depressie CZS, afwisseling hypotonie en hypertonie
(versnellingskrampen), opisthotonus, seizures (beroerte)
- Laboratoriumresultaten MSUD: hypoglycemie, variabele uiting metabole zuurdoses met verhoging van
onbepaalde anionen.
Zuurdosis veroorzaakt door: plasma vertakte keten organische zuren + ketonenlichamen, B-
hydroxybutyrate, acetoaceate. De vertakte ketonzuren in urine reageren meteen met 2,4-
dinitrofenylhydrazine -> vormt overvloedige witte neerslag.
- Definitieve diagnose: verhoogde concentraties leucine, isoleucine en valine + alloisoleucine in plasma +
urinaire organische zuurprofiel is abnormaal -> vertoont de ketonzuurderivaten van de vertakte keten
aminozuren.
- Voorziening van calorieën en eiwitten met vermindering leucine is cruciaal voor acute en chronische aanpak
- Hemodialyse, hemofiltratie of peritoneale dialyse kan levensreddend zijn tijdens acidosis (te hoog
zuurgehalte bloed) crisis + controle en therapie voor hersenoedeem
, - Katabolische stress (infecties of bevalling bij zwangere vrouwen met MSUD) kunnen klinische stress
opwekken
- Levertransplantatie behandelt MSUD effectief
Afwijkingen van ammoniaverwijdering
- Neonatale screening detecteert niet alle afwijkingen van de urinecyclus
- 2 meest voorkomende afwijkingen in US:
1. ornithine carbamoyltransferase tekort (OTC): X-gebonden; genmutaties bevatten deleties en
puntmutaties
mannen: als enzym niet functioneerd -> geen OTC activiteit -> dood in neonatale periode
vrouwen: heterozygoot, door lyonizatie hebben ze een vermindering van enzym-tekort -> getroffen
in elke periode van het leven (kan soms ook bij mannen later voorkomen)
klinische uitingen: dodelijke ziekte in mannen (coma, encefalopathie), klinisch normaal bij vrouwen
uitingen bij getroffen vrouwen: beroerte, ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen, moeten
eiwitten minder innemen bij voeding, braken, slaapzucht (sloom), mentale retardatie
test: plasma aminozuur profiel -> vermindering citrulline en arginine concentraties met verhoogde
glutamine en alanine showen. Een organisch zuur urine profiel -> verhoogde uitscheiding van
orootzuur (rondvormig zuur) na eiwitlading of administratie allopurinol
klinische testen: mutatietest, deletietest, sequensen hele coderende regio van de genen
2. Argininosuccinate lyase (ALS) tekort: autosomaal recessief, verhoogde citrulline (aminozuur) bij
newbornscreening, detectie verhoogde argininosuccinic zuur in urine (zorgt voor ophoping ammonia in
bloed)
Behandeling hyperammonemie
- Behandeling: eiwitinname vermindering, glucose toegediend om katabolisme van endogeen eiwit te
onderdrukken
- Ammonia kan worden verwijderd door: gebruik alternatieve pathway-middelen zoals natriumbenzoaat &
natriumfenylacetaat -> in urine uitgescheiden als conjugatie van glycine en glutamine. Arginine word
geleverd (is meestal te kort van).
- Ammoniagehaltes te hoog (>1000 µM) of hardnekkig tegen therapie -> directe verwijdering ammonia mbv
hemofiltratie en hemodialyse. Neurologische status in de gaten houden ivm hersenoedeem dat meteen
behandeld moet worden.
- Langetermijnresultaat mannen met ernstige neonatale OTC-deficiëntie + kinderen ernstige ASL-deficiëntie
worden bewaakt -> vroege levertransplantatie heeft levensverwachting verhoogd
- Ureumcycluseffecten -> eiwitbeperking in dieet + essentiële aminozuren van crystalline in net voldoende
mate geleverd voor eiwitsynthese te ondersteunen + arginine moet worden toegediend (is essentiëel
wanneer argininesynthese via ureumcyclus word verminderd), behalve bij arginase tekort + citrulline
toegediend bij sommige ureumcyclus afwijkingen
- OTC tekort & carbamoylfosfaatsynthase-tekort: behandeling met fenylbutyraat (gemetaboliseerd tot
fenylacetaat) voorkomt ophoping ammonia
Afwijkingen van aminozuur transport dat het specifieke transportmechanisme in de nier en darm beïnvloed
- Cystinurie: aandoening van renaal tubulair transport van cystine, lysine, arginine en ornithine. De
symptomen zijn veroorzaakt door de niertransport-afwijking -> concentratie cystine overtreft zijn
oplosbaarheid product en resulteert in nierstenen.
Darmtransport in sommige vormen beïnvloed
Diagnose: patroon aminozuurexcretie in urine + mutatietesten
Behandeling: verhogen oplosbaarheid van cystine door het te complexeren met verbindingen zoals
penicillamine
- Hartnup syndroom: darmtransport van tryptofaan verminderd -> pellagra-symptomen (huidziekte
veroorzaakt door vitaminetekort). Diagnose: aminozuurpatroon in urine. Behandeling: met tryptofaan.
Hoofdstuk 1 Medische genetica
Wat is medische genetica:
- Medische genetica: kinderziekten + volwassen ziekten (hartziekten, diabetes, kanker, psychische stoornis)
- Medische genetica omvat: elke toepassing van genetica op de medische praktijk
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller lauragroenveld. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $11.27. You're not tied to anything after your purchase.
