Farmacologie: Deel 1
o De omzetting van een inname GM D naar ‘?’ naar GM B wilt men
onderzoeken, deze omzetting wordt ingedeeld in 2 delen:
1) Opname in het plasma Cp(t) = plasma-concentratie in functie
vd tijd
a. Er zal absorptie zijn en toename in het plasma
b. Wat doet het lichaam met het GM? = PK =
pharmacokinetics typisch beschreven door ADME =
absorptie – distributie – metabolisering - eliminatie.
c. Parabolische curven zijn typisch voor oraal toegediende
GM waarbij de piek Cmax voorsteld op tijdstip Tmax IV
toediening (zie fig. hieronder)
2) Wat doet het GM met het lichaam? = PD = pharmacodynamics
a. Afhankelijk vd concentratie vh GM dosis-response
curven zijn hier typerend.
b. Logaritmische, sigmoïdale curven waarbij conc = 0 geen
effect zal zijn = respons(effect)/dosis curve
c. Om een effect te hebben moet je een bepaalde
concentratie bereiken (MEC) binnenin het plasma van de
patiënt – zo niet, zullen veel GM niet werken. Andere GM
zullen wel werken in het GI-stelsel en dus niet in het plasma
terecht komen bv. bacteriële darminfecties waarbij
antibiotica nodig zijn. Minder kans op toxische bijwerkingen
indien het doel is om de GM in de darmen te verkrijgen bv.
maar meestal is het doel wel een ander lichaamsdeel en is
opname in plasma noodzakelijk.
,Hoofdstuk 1
o Absorptie van het GM = stap 1
Meeste GM worden oraal (bv. een tablet) ingenomen of
intramusculair/subcutaan geïnjecteerd
Orale inname van een tablet X
GM zal meestal nuchter (4 tot 8u niet gegeten,
noch recent gedronken) ingenomen worden, met
als vloeistof water (typische hoeveelheid = 240
ml)
GM komt in de mond terecht – hier moet meestal niets
gebeuren want ze zijn bedoeld voor doorslikken
Niet kauwen (hetzij kauwtabletten) actieve
stoffen zijn vaak weinig stabiel dus niet de
bedoeling om vrij te komen in de mond want dan
is snelle afbraak mogelijk door speekselenzymen
waardoor volledige afbraak gebeurt door
maagenzymen en pH en dus weinig tot geen
plasma opname is. Bijkomend probleem: lokaal zijn
toxische effecten mogelijk dus best niet te vroeg
vrijstellen.
Dose dumping = te snel te actief vrijkomen
waardoor je ongewenste effecten krijgt.
GM komt terecht in de maag
Milieu is zeer waterrijk (dankzij 240 ml) en draagt
een zeer lage pH (1 à 2)
Tablet zal desintegreren = actieve stof komt
geleidelijk aan vrij en de actieve stof zal volledig in
oplossing komen (dissolutie fase)
Desintegratie + dissolutie = de
farmaceutische fase
Het GM verblijft ongeveer 1u in de maag alvorens
doorschuiven naar de dunne darm – weinig
absorptie in de maag
Dunne darm
Hier gebeurt de meeste absorptie eens het GM in
opgeloste vorm in het duodenum terecht komt
Absorberen overheen de mucosa en dan in de
circulatie terecht komen
Hoe komt een GM van lumen darmen tot in de circulatie?
Enterocyten hebben een brush border voor
optimale absorptie
Basolateraal liggen de bloedvaten/capillairen waar
het molecule GM in moet geraken
NB : capsulen/tabletten omvatten heel veel
verschillende componenten – onder andere de API
, o API = active pharmaceutical ingredient =
actieve stof
o Vulstoffen, pletstoffen, kleurstoffen, …
Opname van het GM
o Paracellulair – naast de enterocyten. Hier zijn niet veel poriën
want de maag is vrijwel waterdicht dus de stoffen die doorheen
deze laag geraken zijn relatief klein en zeer goed
wateroplosbaar! Bv. Lithiumzouten die gebruikt worden voor
bipolaire stoornissen.
Examen : waar situeer je Li op de tabel van Mendeljev?
o Transcellulair – nagenoeg alle GM worden op deze manier
opgenomen
Over de membraan migreren en basolateraal overheen de
membraan opnieuw de circulatie betreden.
1. Passieve diffusie (PD)
a. Moleculen zullen dankzij de drijvende kracht (DK, =
concentratiegradiënten) spontaan en at random
migreren
b. Bv. paracetamol opgenomen in de maag; in het
lumen van de darmen krijg je een Co alsook een Ci (in
de cel – initieel 0). Het verschil tussen Co en Ci is de
DK en heeft typisch een zekere snelheid/velocity (v).
c. PD wordt gehinderd door het membraan en kent
typische factoren:
Partitiecoëfficiënt P (= de mate waarin een
GM oplosbaar is in hydrofobe milieus) waarbij
het GM overheen de lipidendubbellaag van
hydrofiel naar hydrofiel kan migreren. Dit wordt
bepaald door het GM te doen verdelen over
water en octanol (8-tallige alfatische keten met
en hydroxielgroep uiterlijk, zeer hydrofoob) om
een verhouding van het lipofiel karakter te
bepalen.
P = C(lipide)/C(water) dus P = 1 dan zal het
molecule perfect gelijkmatig verdeeld zijn in
beide fasen.
Zeer hydrofiele GM zullen dus een zeer kleine P
kennen; als P zeer klein wordt zal ook de
snelheid van opname zeer laag zijn aangezien
het molecule uiteraard niet doorheen het
membraan wil migreren. Indien P dusdanig
klein is en 0 benaderd, zal het GM niet oraal
ingenomen kunnen worden aangezien ze niet
overheen de lipide membranen geraken – soms
, is dit wél het doel aangezien je het GM wilt
verkrijgen in het GI stelsel bv. bacteriële
darminfecties.
Aminoglycosiden antibiotica (= detail) geraken
niet overheen membranen en zullen dus typisch
de darmen decontamineren omdat ze niet
overheen de membranen geraken. Indien je
deze ergens anders dan de darmen wilt
verkrijgen zal je dus moeten injecteren in de
bloedbaan.
Zeer lipofiele GM zullen een grote P kennen en
dit is gunstig in de zin dat het zal leiden tot
opname.
Velocity v is uiteraard ook afhankelijk van de
oppervlakte (A = area) waarover het aantal
deeltjes per tijdseenheid kan migreren. Deze
oppervlakte is zeer groot, dankzij alle cilia in de
brush border (vgl. met een voetbalveld).
d = dikte van de mucosa die verdikt kan zijn
door hartfalen bv. en dan zal de opname
verslechteren.
D = diffusieconstante bepaalt hoe makkelijk
een molecule over de membraan beweegt –
typisch hoe kleiner het molecule, hoe
groter D zal zijn want ze geraken makkelijk
tussen de lipiden om over het membraan te
geraken. Dit is bepaald door het moleculair
gewicht van de stof – typisch 500 tot 1000 Da.
Monoklonale Ab zijn 150 kDa dus deze kan je
nooit oraal toedienen – dit zijn bovendien
peptiden dus die worden afgebroken in de
maagzuren intraveneus of subcutaan
toedienen!
Wet van Fick : J = K*deltaC waarbij
a. K = D(A/d)*P en deltaC =
concentratiegradiënt
b. A en d zijn hierbij de patiënt-
gerelateerde eigenschappen
(oppervlak en dikte darmwand) en D
alsook P zijn farmacologische
eigenschappen.
c. Lineair verband tussen
concentratiegradiënt en snelheid van
opname dus als je een dosis X inneemt
zal paracetamol met een bepaalde
efficiëntie ifv de tijd opgenomen worden.
Bij verdubbelen van de dosis zal ook de
opname-snelheid (v) verdubbelen.
Hogere dosis = snellere opname.
o De omzetting van een inname GM D naar ‘?’ naar GM B wilt men
onderzoeken, deze omzetting wordt ingedeeld in 2 delen:
1) Opname in het plasma Cp(t) = plasma-concentratie in functie
vd tijd
a. Er zal absorptie zijn en toename in het plasma
b. Wat doet het lichaam met het GM? = PK =
pharmacokinetics typisch beschreven door ADME =
absorptie – distributie – metabolisering - eliminatie.
c. Parabolische curven zijn typisch voor oraal toegediende
GM waarbij de piek Cmax voorsteld op tijdstip Tmax IV
toediening (zie fig. hieronder)
2) Wat doet het GM met het lichaam? = PD = pharmacodynamics
a. Afhankelijk vd concentratie vh GM dosis-response
curven zijn hier typerend.
b. Logaritmische, sigmoïdale curven waarbij conc = 0 geen
effect zal zijn = respons(effect)/dosis curve
c. Om een effect te hebben moet je een bepaalde
concentratie bereiken (MEC) binnenin het plasma van de
patiënt – zo niet, zullen veel GM niet werken. Andere GM
zullen wel werken in het GI-stelsel en dus niet in het plasma
terecht komen bv. bacteriële darminfecties waarbij
antibiotica nodig zijn. Minder kans op toxische bijwerkingen
indien het doel is om de GM in de darmen te verkrijgen bv.
maar meestal is het doel wel een ander lichaamsdeel en is
opname in plasma noodzakelijk.
,Hoofdstuk 1
o Absorptie van het GM = stap 1
Meeste GM worden oraal (bv. een tablet) ingenomen of
intramusculair/subcutaan geïnjecteerd
Orale inname van een tablet X
GM zal meestal nuchter (4 tot 8u niet gegeten,
noch recent gedronken) ingenomen worden, met
als vloeistof water (typische hoeveelheid = 240
ml)
GM komt in de mond terecht – hier moet meestal niets
gebeuren want ze zijn bedoeld voor doorslikken
Niet kauwen (hetzij kauwtabletten) actieve
stoffen zijn vaak weinig stabiel dus niet de
bedoeling om vrij te komen in de mond want dan
is snelle afbraak mogelijk door speekselenzymen
waardoor volledige afbraak gebeurt door
maagenzymen en pH en dus weinig tot geen
plasma opname is. Bijkomend probleem: lokaal zijn
toxische effecten mogelijk dus best niet te vroeg
vrijstellen.
Dose dumping = te snel te actief vrijkomen
waardoor je ongewenste effecten krijgt.
GM komt terecht in de maag
Milieu is zeer waterrijk (dankzij 240 ml) en draagt
een zeer lage pH (1 à 2)
Tablet zal desintegreren = actieve stof komt
geleidelijk aan vrij en de actieve stof zal volledig in
oplossing komen (dissolutie fase)
Desintegratie + dissolutie = de
farmaceutische fase
Het GM verblijft ongeveer 1u in de maag alvorens
doorschuiven naar de dunne darm – weinig
absorptie in de maag
Dunne darm
Hier gebeurt de meeste absorptie eens het GM in
opgeloste vorm in het duodenum terecht komt
Absorberen overheen de mucosa en dan in de
circulatie terecht komen
Hoe komt een GM van lumen darmen tot in de circulatie?
Enterocyten hebben een brush border voor
optimale absorptie
Basolateraal liggen de bloedvaten/capillairen waar
het molecule GM in moet geraken
NB : capsulen/tabletten omvatten heel veel
verschillende componenten – onder andere de API
, o API = active pharmaceutical ingredient =
actieve stof
o Vulstoffen, pletstoffen, kleurstoffen, …
Opname van het GM
o Paracellulair – naast de enterocyten. Hier zijn niet veel poriën
want de maag is vrijwel waterdicht dus de stoffen die doorheen
deze laag geraken zijn relatief klein en zeer goed
wateroplosbaar! Bv. Lithiumzouten die gebruikt worden voor
bipolaire stoornissen.
Examen : waar situeer je Li op de tabel van Mendeljev?
o Transcellulair – nagenoeg alle GM worden op deze manier
opgenomen
Over de membraan migreren en basolateraal overheen de
membraan opnieuw de circulatie betreden.
1. Passieve diffusie (PD)
a. Moleculen zullen dankzij de drijvende kracht (DK, =
concentratiegradiënten) spontaan en at random
migreren
b. Bv. paracetamol opgenomen in de maag; in het
lumen van de darmen krijg je een Co alsook een Ci (in
de cel – initieel 0). Het verschil tussen Co en Ci is de
DK en heeft typisch een zekere snelheid/velocity (v).
c. PD wordt gehinderd door het membraan en kent
typische factoren:
Partitiecoëfficiënt P (= de mate waarin een
GM oplosbaar is in hydrofobe milieus) waarbij
het GM overheen de lipidendubbellaag van
hydrofiel naar hydrofiel kan migreren. Dit wordt
bepaald door het GM te doen verdelen over
water en octanol (8-tallige alfatische keten met
en hydroxielgroep uiterlijk, zeer hydrofoob) om
een verhouding van het lipofiel karakter te
bepalen.
P = C(lipide)/C(water) dus P = 1 dan zal het
molecule perfect gelijkmatig verdeeld zijn in
beide fasen.
Zeer hydrofiele GM zullen dus een zeer kleine P
kennen; als P zeer klein wordt zal ook de
snelheid van opname zeer laag zijn aangezien
het molecule uiteraard niet doorheen het
membraan wil migreren. Indien P dusdanig
klein is en 0 benaderd, zal het GM niet oraal
ingenomen kunnen worden aangezien ze niet
overheen de lipide membranen geraken – soms
, is dit wél het doel aangezien je het GM wilt
verkrijgen in het GI stelsel bv. bacteriële
darminfecties.
Aminoglycosiden antibiotica (= detail) geraken
niet overheen membranen en zullen dus typisch
de darmen decontamineren omdat ze niet
overheen de membranen geraken. Indien je
deze ergens anders dan de darmen wilt
verkrijgen zal je dus moeten injecteren in de
bloedbaan.
Zeer lipofiele GM zullen een grote P kennen en
dit is gunstig in de zin dat het zal leiden tot
opname.
Velocity v is uiteraard ook afhankelijk van de
oppervlakte (A = area) waarover het aantal
deeltjes per tijdseenheid kan migreren. Deze
oppervlakte is zeer groot, dankzij alle cilia in de
brush border (vgl. met een voetbalveld).
d = dikte van de mucosa die verdikt kan zijn
door hartfalen bv. en dan zal de opname
verslechteren.
D = diffusieconstante bepaalt hoe makkelijk
een molecule over de membraan beweegt –
typisch hoe kleiner het molecule, hoe
groter D zal zijn want ze geraken makkelijk
tussen de lipiden om over het membraan te
geraken. Dit is bepaald door het moleculair
gewicht van de stof – typisch 500 tot 1000 Da.
Monoklonale Ab zijn 150 kDa dus deze kan je
nooit oraal toedienen – dit zijn bovendien
peptiden dus die worden afgebroken in de
maagzuren intraveneus of subcutaan
toedienen!
Wet van Fick : J = K*deltaC waarbij
a. K = D(A/d)*P en deltaC =
concentratiegradiënt
b. A en d zijn hierbij de patiënt-
gerelateerde eigenschappen
(oppervlak en dikte darmwand) en D
alsook P zijn farmacologische
eigenschappen.
c. Lineair verband tussen
concentratiegradiënt en snelheid van
opname dus als je een dosis X inneemt
zal paracetamol met een bepaalde
efficiëntie ifv de tijd opgenomen worden.
Bij verdubbelen van de dosis zal ook de
opname-snelheid (v) verdubbelen.
Hogere dosis = snellere opname.
