Translationele neurowetenschappen college aantekeningen. Dit bestand bestaan uit colleges die zijn gegeven tijdens het vak Translationele wetenschappen (AB_1224). Schrik niet van het aantal pagina's, want dit komt door de vele ondersteunde plaatjes uit de dia’s (hierdoor wordt de stof nog duideli...
Translationele neurowetenschappen
Vanishing White Matter
HC 11, 16-9
Molecular disease mechanisms, therapy targets
Learning objectives:
- VWM klinische kenmerken (neuropathologie) uitleggen.
- eIF2B functie en regulatie uitleggen.
- verschillende onderzoeken over het ziekte mechanisme van VWM uitleggen.
Why study disease mechanisms?
‘ Understanding the molecular and cellular basis of diseases is vital for dissecting the mechanisms of disease
pathogenesis and for designing appropriate and effective treatment.’
Vanishing White Matter (VWM)
VWM klinische fenotype
- diagnose bij MRI
- ‘onset’ en klinische ernst variabele (vooral aan het begin van de kindertijd).
- klinische symptomen, vooral ataxie (coördinatie en balans).
- chronische en episodische neurologische achteruitgang (‘deterioration’).
- voorval van ernstige achteruit gang worden veroorzaak bij stress (bijv. koorts), wat kan leiden in
onverklaarbare coma (dood).
- autosomale recessieve overerving.
VWM hersen pathologie
- diagnose door MRI en genetische testen.
- ?MRI: T2 - FLAIR
- witte stof -> verdunt en systische degeneratie.
- grijze stof -> blijft intact.
Vraag: Welke cel types zijn voornamelijk aanwezig in aangetast VWM?
- fibroblasten - astrocyten en oligodendrocyten
- neuroens - microglia
Schematic overview of hersencellen -->
Macroglia worden aangetast in VWM.
- macriglia hebben abnormale morfologie en functioneren niet volledig.
- macroglia maturatie defect, gevolg: veel voorlopercellen.
- ze rijpen niet uit.
- astrocyten zijn in de grijze stof wel gematureerd.
- astrocyten hebben in de witten stof een andere morfologie (dikker en afgekort).
- met marker (GFAP): - controle: jong wel en matuur niet aanwezig.
- VWM: zowel jong als matuur wel aanwezig.
- ook met oligodendrocyten.
-> aanwijzing dat er ander soort type cellen aanwezig zijn bij VWM.
VWM wordt veroorzaakt bij een mutatie in een eukaryote initiatie factor 2B.
- EIF2B -> bestaat uit 5 verschillende subunits.
- deze worden gecodeerd door 5 verschillende genen op 5 verschillende chromosomen.
- chromosomen: 1, 2, 3, 12 en 14.
Vraag: Wat is de functie van eIF2B? eEIF2B reguleert:
- doorbloeding - translatie initiatie snelheid (hoeveel eiwitten er per minuut worden gemaakt)
- structuur van myeline - transcriptie initiatie snelheid
, VWM ziekte mechanisme (1)
- eIF2B -> regenereert het eIF2- GTP complex.
- is noodzakelijk voor eiwit synthese (translatie) in alle cellen.
- het enzym heeft een huishouden funcite.
- eIF- -> bind met de initiator tRNAMet met de ternary complex component van de pre-initiatie complex.
- fosforylatie van eIF2 resulteert in globale repressie van translatie.
- ternary complex -> eIF2 + GTP + methionine
Genexpressie -> van DNA tot eiwit:
- DNA -> transcriptie -> RNA -> translatie -> eiwit
- DNA bepaalt aminozuurvolgorde van het eiwit
- translatie: - initiatie
- elongatie
- terminatie -> ribosoom valt uit elkaar tot 60S en 20S
Vragen: - Translatie gebeurt alleen als een organisme groeit -> onjuist (is continue)
- eiwit levels worden bepaald bij mRNA levens -> onjuist (niet alle mRNA worden evenveel getransleerd)
- translationele regulatie tijdens de initiatie.
Translatie – initiatie
1. pre-initiatie complex formatie.
- ternary complex + 40S -> 43S
- is instabiel en gaat naar de kern
2. binding aan de mRNA cap.
- 43 S is is instabiel en gaat naar de kern.
3. scanning 5’UTR (tot AUG stort codon).
4.1 eIF2-GDP wordt losgelaten
- bij AUG vormt 60S het ribosoom complex -> GTP verandert in GDP.
- geen affiniteit, dus ternary complex weg & ribosoom gaat over mRNA.
4.2 eIF2- GTP wordt weer gemaakt door eIF-2B (enzym)
- GTP en eIF2 + GDP &? + GTP -> wordt weer ternary complex (GTP, eIF2, Met).
5. cyclus kan weer opnieuw beginnen
- op deze manier continue ribosomen naar het mRNA.
- activiteit van eIF-2B reguleert hoeveel ribosomen naar het mRNA gaan en dus hoeveel eiwitten er
worden gemaakt.
Eukaryote initiatie factor 2b (eIF2B):
- functies: - nodig voor eiwit synthese in alle cellen (huishouden).
- heeft een centrale rol in het reguleren van de ‘overall
rates’ (aantal eiwitten per minuut) van eiwit synthese.
- activiteit is gereguleerd bij de fosforylatie van eIF2.
- hoe: gesfosforyleerd eIF2 bindt sterk aan eIF2B ->
- gevolg: inihbitie eIF2B -> inhibitie van eiwitsynthese & expressie
- externe factoren zorgen voor cellulaire stress: ATF4
- cel stress, hitte shock, infectie,
aminozuren te kort, ijzer gebrek.
- handig: cel beschermd zichzelf met
eigen regulatie.
- eiwitten zijn anders toxisch.
The benefits of buying summaries with Stuvia:
Guaranteed quality through customer reviews
Stuvia customers have reviewed more than 700,000 summaries. This how you know that you are buying the best documents.
Quick and easy check-out
You can quickly pay through credit card or Stuvia-credit for the summaries. There is no membership needed.
Focus on what matters
Your fellow students write the study notes themselves, which is why the documents are always reliable and up-to-date. This ensures you quickly get to the core!
Frequently asked questions
What do I get when I buy this document?
You get a PDF, available immediately after your purchase. The purchased document is accessible anytime, anywhere and indefinitely through your profile.
Satisfaction guarantee: how does it work?
Our satisfaction guarantee ensures that you always find a study document that suits you well. You fill out a form, and our customer service team takes care of the rest.
Who am I buying these notes from?
Stuvia is a marketplace, so you are not buying this document from us, but from seller ninaburgering. Stuvia facilitates payment to the seller.
Will I be stuck with a subscription?
No, you only buy these notes for $3.18. You're not tied to anything after your purchase.
